他汀类药物治疗急性心肌梗死后心室重构的研究进展

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1、他汀类药物治疗急性心肌梗死后心室重构的研究进展【关键词】他汀类药物;心肌梗死;心室重构急性心肌梗死(AMI)后心室重构是梗死区的心肌发生扩张和变薄，非梗死区心肌代偿性变化，心肌节段变长，使左室整体扩大。急性心肌梗死后左室重构是反映心肌梗死后预后的敏感指标，也是远期发生心脏性死亡最重要的危险因素之一，决定心肌梗死患者疾病与生命转归，因此心室重构的临床治疗已成为焦点与热点问题。近年来研究证明，他汀类药物具有调脂外的心血管保护作用〔1，2〕，包括改善血管内皮功能、抑制炎症反应、抗氧化、抗血小板聚集、稳定板块、减少内皮素生成、减少组织因子表达等

2、作用，因此他汀类药物在心血管系统作用的多效性研究备受关注，目前基础及临床实验提示他汀类药物可改善和逆转心肌梗死后心室重构。本文就他汀类药物治疗急性心肌梗死后心室重构的研究进展作一综述。　　1他汀类药物治疗AMI后心室重构的机制　　1.1抑制神经内分泌活动〔3，4〕心肌梗死后血流动力学的改变和神经内分泌的激活使心脏发生一系列的变化，其中血浆和心脏局部肾素血管紧张素14醛固酮系统(RAAS)与左室重构的关系倍受关注。他汀类药物可作用于RAAS，降低血管紧张素转化酶的活性，减少AngⅡ的生成，降低血管紧张素Ⅰ型受体(AT1受体)密度及AT

3、1受体mRNA表达，从而阻止AngⅡ所引起的活性氧(ROS)的生成，抑制心肌细胞肥大、抑制心室重构。他汀类药物还抑制β肾上腺素能受体激活，抑制RAAS，使AT1、EF1受体下调，NO产生增加，具有抗交感神经活性，恢复心脏自主神经张力的作用，使心脏收缩和舒张功能的改善，明显降低AMI后患者病死率。　　1.2阻断甲羟戊酸途径〔5〕羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMGCoA还原酶)是甲羟戊酸(MVA)合成途径的限速酶，由MVA代谢产生一系列类异戊二烯中间体，他汀类药物抑制胆固醇合成途径中的类异戊二烯等中间产物的合成。类异戊二烯的主要底物有

4、Ras和Rho家族，Rho家族包括GTPaseRHoA、Racl、Cdc42，通称小GTP结合蛋白，是调节骨骼肌和心肌中丝裂原活化蛋白激酶活性的下游物质，活化的小GTP结合蛋白刺激心肌肥大，过度表达Ras、RhoA、Racl的新生心肌细胞促肥大基因的表达，而他汀类可抑制Ras家族和Rho家族小G蛋白的类异戊二烯化，导致胞浆内非活性的小G蛋白堆积，阻断信号转导通路，从而抑制心肌肥大，改善心室重构。　　1.3直接抑制胶原合成〔6〕急性心肌梗死后胶原代谢活跃是心肌梗死后心肌肥厚、心功能下降的主要因素之一，心肌的胶原网架在维持心室舒张功能方面发

5、挥着重要作用。心肌胶原纤维主要由Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白组成，Ⅰ14型胶原主要聚合成粗纤维，其僵硬度大、伸展和回缩弹力较小;Ⅲ型纤维主要构成细纤维，其回弹和伸展性较大。心肌梗死后左室非梗死区(含梗死周边区)胶原含量增加，心肌Ⅰ型及Ⅲ型胶原蛋白的比值上升，可增加心肌的僵硬度，减少左室顺应性，最终降低舒张功能，从而导致心力衰竭的发生。他汀类药物直接抑制心脏Ⅰ、Ⅲ型胶原的合成及其mRNA的表达，减轻胶原的增生和沉积，从而改善及逆转急性心肌梗死后心室重构。　　1.4增加一氧化氮合酶的稳定性和活性〔7〕及提高NO生物利用度他汀类药物可激活蛋白激酶B途径，

6、促使一氧化氮合酶磷酸化，使NO增加。NO能通过cGMP依赖的Ⅰ型蛋白激酶信号途径和活性T细胞灰质化因子信号途径抑制心肌肥厚。他汀类药物可延长一氧化氮合酶mRNA半衰期，从而增加NO。　　1.5维持心肌细胞间质基质金属蛋白酶(MMPs)及其组织抑制因子(TMPs)的平衡〔8〕MMPs是一组存在于心肌间质的Zn2+依赖性蛋白酶系，正常情况下主要以无活性状态存在，激活后可分解胶原纤维，改变组织的形态结构，导致室壁变薄和室腔膨出，是降解细胞外基质成分的最主要酶系。TMPs家族通常以1∶141分子比例与激活的MMPs形成高亲和力复合物并通过封闭M

7、MPs的催化区而抑制细胞外基质的降解。正常情况下，MMPs与TMPs保持平衡，有利于维持心脏正常的结构和功能。有研究显示〔9〕，MMPs的表达和活性的增加以及TMPs抑制作用的减弱在心肌梗死后细胞外基质重构过程中具有重要的作用，并促进心力衰竭的发生。他汀类药物可通过调节MMPs和TMPs活性及其平衡使心脏胶原含量及比例维持在生理状态。另外，他汀类药物还可在转录水平上阻断甲羟戊酸通路，酪氨酸激酶通路的信号转导，抑制相关基因转录，减少巨噬细胞、平滑肌细胞、内皮细胞等合成和分泌MMPs，从而调节心脏胶原含量，改善心室重构。　　1.6抑制心肌梗

8、死后心肌间质TGFβ1的表达，间接改善心肌梗死后心室重构的发生和发展TGFβ1诱导胶原产生和分泌增加，使大鼠心脏FⅠ型、Ⅲ型胶原mRNA水平提高;TGFβ1在体内也刺激ECM蛋白表达，诱导心肌纤维化。