ppar-γ对非酒精性脂肪性肝病的作

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1、PPAR-γ对非酒精性脂肪性肝病的作【关键词】PPAR-γ；非酒精性脂肪性肝病　　非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化，胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病关系密切。随着肥胖和糖尿病的发病率增加，NAFLD现已成为我国常见的慢性肝病之一，严重危害人民健康。　　目前NAFLD的发病机制尚不清楚，存在着众多假说，其中以Day［1］提出的“二次打击学说”最为著名。第一次打击为各种原因如肥胖、2型糖尿病、脂代谢紊乱等导致的

2、胰岛素抵抗、游离脂肪酸增加、肝脏脂肪代谢障碍，从而使肝细胞合成甘油三脂(TG)增加而输出减少，导致肝细胞脂肪变性，并使肝脏容易受第二次打击。第二次打击是多种因素引起的：在第一次打击的基础上，出现氧化应激和脂质过氧化，线粒体功能失调，呼吸链复合物活性降低，活性氧簇(ROS)及肿瘤坏死因子(TNF-α)生成增加；而TNF-α和脂质过氧化物使电子在呼吸链中传递给氧的能力下降，影响ATP的生成。大量ROS使体内抗氧化剂耗竭，导致体内氧自由基增多，进一步形成恶性循环［2］。这些生物化学过程使致炎细胞因子激活，导致肝细胞发生炎症浸润、坏死，甚至进展为肝纤维化、肝硬化。

3、16　　过氧化物酶体增生物激活受体（peroxisomeproliferator-activatedreceptor，PPAR）是一种由配体激活的转录因子，属于核激素受体超家族。PPAR有3种亚型α、β、γ，其中PPAR-γ可由多种脂肪酸及其衍生物激活，是脂肪细胞基因表达和胰岛素细胞间信号传递的主要调节者，参与脂肪细胞分化、脂代谢的调节，因此在NAFLD的研究中受到越来越多的关注。本文将PPAR-γ在非酒精性肝病的作用综述如下。　　1PPAR-γ的结构、分型和组织分布　　PPAR-γ主要由4个功能域组成：N末端非配体依赖的转录活化域（A/B区），DNA结合

4、域（C区或DBD），协同作用因子结合域（D区），C末端E/F域。A/B区中含有活化功能域AF1（activationfunction1），它的作用不依赖配体的存在。AF1功能域中包含一个MAKP磷酸化位点Ser112，该位点通过磷酸化抑制PPAR-γ同配体的结合，从而降低PPAR-γ的活性。C区由两个锌指结构组成，其中有9个半胱氨酸在核受体超家族中高度保守，该功能域决定PPAR-γ结合DNA的特异性。D区又称为铰链区，将C区与配体结合区相连。C端的E/F域包括配体结合域（LBD）和配体依赖的转录活性域（AF2domain）。LBD氨基酸序列的不同使各亚型的

5、PPAR分别对不同配体产生亲和力。PPAR-γ与其配体形成复合物后，一方面与视黄酸受体RXRα16异源二聚化，然后被配体激活，通过与密度基因调控区内的PPAR应答元件作用，激活或抑制目的基因转录［3］；另一方面PPAR-γ的AF2功能区构象发生变化，有利于核内的一些激活因子与之结合，这些激活因子能使DNA链缠绕的核组蛋白乙酰化，从而导致DNA的解链和转录，转录后生成的蛋白酶能通过刺激和调节不同的信号途径发挥生理作用。　　PPAR-γ存在四种亚型：PPAR-γ1、PPAR-γ2、PPAR-γ3、PPAR-γ4，四者均由同一基因编码，由于启动子和转录后剪接方式

6、的不同而产生。PPAR的表达具有组织特异性，PPAR-γ在脂肪组织、大肠中表达较高，肝、心、肾为中等量，肌肉中基本不表达。PPAR-γ1是PPAR-γ最主要的亚型，分布相对广泛，主要分布在脂肪组织、肝脏、心脏、胰腺、肠、肾脏和骨骼肌等组织，其中在大肠和脂肪组织表达最高，在正常肝细胞中的表达量仅为脂肪组织的10%-20%；PPAR-γ2在脂肪组织表达最高，在肝组织只要少数表达，在其它组织未见表达；PPAR-γ3仅在巨噬细胞和大肠中表达［4-5］。到目前为止，对PPAR-γ4的表达还知之甚少。　　2PPAR-γ与脂肪细胞分化及脂代谢　　2.1PPAR-γ与脂肪

7、细胞分化目前认为，脂肪细胞的分化是由PPAR-γ16/RXR异二聚体、CCAATT增强子结合蛋白（C/EBP）及脂肪细胞分化决定因子1/固醇调控元件结合蛋白1（ADD1/SREBP1）共同调控的。PPAR-γ对脂肪细胞的分化有正向调节作用。　　PPAR-γ表达质粒转染可以诱导多能干细胞及3T3-L1前脂肪细胞向终末期脂肪细胞转化［6］，还可以促进非脂肪细胞系细胞分化成脂肪细胞。Hamm［7］等研究发现：PPAR-γ可以使3T3成纤维细胞内的C/EB-Pa表达增强，从而促使其转化为脂肪细胞。在C/EB-Pa缺陷的小鼠，由于没有内源性PPAR-γ的表达，脂肪细

8、胞分化障碍。如果将PPAR-γ和C/EB-Pa共同转染3T3成纤维