2型糖尿病胰岛素信号转导途径

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1、2型糖尿病胰岛素信号转导途径【摘要】胰岛素与其受体结合,通过一系列细胞内信号分子的作用,引起细胞内信号转导,激活两条信号途径，最终到达效应器，产生各种生理效应。胰岛素信号转导在胰岛素生理作用发挥中起着重要的作用。胰岛素信号转导障碍,使胰岛素生理作用减弱,导致胰岛素抵抗和2型糖尿病。【关键词】2型糖尿病；胰岛素；信号转导基金项目:天津市卫生局课题(编号：2005063)　　2型糖尿病(type2diabetesMellitus,T2DM)，其主要病理生理改变为靶组织(主要为肝脏、肌肉)的胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足。其中,胰岛素信号转导障碍在发病机制中起着重要作用。因此，

2、研究2型糖尿病的胰岛素信号转导［1］具有重要意义。　　1胰岛素受体(IR)与胰岛素受体底物蛋白(IRS)　　1.1胰岛素受体(IR)　　与细胞膜上的胰岛素受体结合是信号传导的第一步。胰岛素受体是一种跨膜糖蛋白,为受体酪氨酸激酶家族的成员,是由两个α亚基和两个β亚基通过二硫键结合的异四聚体。α亚基对β亚基有调控作用，胰岛素一旦与α8亚基特异性结合，后者抑制β亚基的作用即解除，酪氨酸激酶被活化［2］。　　1.2胰岛素受体底物蛋白(IRS)　　IRS分子是胰岛素信号系统关键的介导者［3］。研究表明,IRS家族包括4种异构体蛋白,IRS1～IRS4。IRS蛋白的激活可募集

3、和活化多种信号传导蛋白,介导IRS和IGFI等多向性细胞信号传导效应［4］,避免了由多种受体直接招募SH2类蛋白到它的自身磷酸化位点,是一种经济而有效的细胞信号传导方式。通过多种受体分享使用IRS蛋白,是胰岛素和其他激素、细胞因子之间进行着重要的联系和功能调节［5］。　　1.2.1IRS1IRS1是一种分子量为185kDa的亲水性蛋白,主要分布在骨骼肌。IRS1的N端具有普列克底物蛋白同源(plechkstinhomology,PH)结构域，后者能特异结合磷脂及细胞内其它信号蛋白。此外IRS1还含有与磷酸酪氨酸残基结合(PTB)的结构域，后者可与酪氨酸磷酸化

4、的IR结合,传递胰岛素的信号［6］。IRS1介导的胰岛素信号传导障碍,可使骨骼肌、肝脏、脂肪3个胰岛素作用的外周靶组织均发生胰岛素抵抗,引起T2DM［7］。　　1.2.2IRS2IRS2是一种190kDa的蛋白质,在肝脏和胰腺β细胞大量表达,在肝的胰岛素信号传导和胰腺发育中起关键作用。胰岛素与IR结合后,IR的β亚基近膜区Tyr自身磷酸化并与IRS2结合,IR上激活的PTK催化IRS82上多个Tyr磷酸化,为下游含SH2区的蛋白提供位点,形成信号蛋白复合物,介导进一步的信号传导。IRS2还可以将IGFI、白介素(ILs)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(

5、TNFα)等细胞因子的受体和信号通路连接起来,此信号通路中介INS/IGFI刺激的葡萄糖转运、基因表达调节和细胞分裂,从而控制细胞生长分化和新陈代谢。IRS2缺陷诱发的胰岛素抵抗主要发生部位是肝脏。　　1.2.3IRS3和IRS4IRS3的分子量较小，仅为60kDa，只分布于脂肪细胞中。IRS4的分子量较大，为160kDa，分布于垂体、脑组织细胞中。目前普遍研究认为，IRS3、IRS4可以结合在胰岛素受体上，对IRS1、IRS2起负性调节作用。　　2胰岛素信号转导途径　　2.1PI3K信号转导途径胰岛素的代谢功能主要通过这条途径。PI3K是一种脂

6、质激酶,在介导胰岛素的代谢效应中起关键性作用［8］。PI3K由一个分子量为85kDa的调节亚基(P85)和一个110kDa的催化亚基(P110)组成,前者与IRS结合,后者催化细胞膜上磷脂酰肌醇(PI)的磷酸化。静息状态时P85对P110起抑制作用,在胰岛素刺激下,IRS与P85相结合,其抑制作用解除,P110即活化。　　8　　PI3K激活后,促使PIP、PIP2或磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)的生成，这些产物被认为是胰岛素和其它生长因子的第二信使,与含有PH区段的下游分子结合,将信号下传。PIP3尤为重要,是介导胰岛素PI3K依赖的生物学效应的主要介质。PIP3可直接

7、与PI3K的下游信号分子结合,通过多种机制介导此处的信号转导,如调节它们的催化活性；通过构象的改变,使磷酸化位点暴露，促使靶分子向细胞膜集聚形成特异性信号复合体。PI3K下游的信号分子为3磷酸肌醇依赖的蛋白激酶(PDK)(有PDK1及PDK2两种)以及蛋白激酶B(PKB)。PKB可被PDK1及PDK2磷酸化而激活，为PI3K通路中的关键分子［9］,可产生多种生物学效应,如糖原合成、蛋白合成、葡萄糖转运、抗脂解、抑制细胞凋亡等［10-11］，并介导β细胞的生存通路，与β细胞生长、增殖、分化、凋亡等密切相关［12］。现知非经典的蛋白激酶C(aPKCs)