pharmacology chapter 21颜光美药理学 钙通道阻滞药

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1、第21章钙通道阻滞药Chapter21CalciumChannelBlockers武汉大学医学院　汪晖细胞内Ca2+浓度的调节Ca++Na+Ca++Ca++Na+Ca++Ca++VOCCa++ROCCa++Na+Ca++线粒体SRCa++Ca++ATPCa2+参与多种生理生化反应，在生物信息传递和内环境稳定中，起极为重要的作用。第一节钙、钙通道与钙通道阻滞药分类一、细胞内钙的调节与钙离子病理生理意义(一)细胞内钙的调节（二）钙离子的病理生理意义钙离子在生物信息传递和内环境稳定中起重要作用。钙超载(calciumoverload)在细胞损伤和细胞病理生理发生过程中具有重要意义。

2、二、钙通道的类型及分子结构1.电压依赖性钙通道（VDC）L型钙通道（long-lastingcalciumchannel）最具药理学意义T型钙通道（transientcalciumchannel）N型钙通道（neuronalcalciumchannel）L型钙通道1（175kDa）2（143kDa）（54kDa）（30kDa）（27kDa）主要功能单位协同或调控1亚单位功能I亚区II亚区III亚区IV亚区2.受体调控性钙通道（ROC）ROC与细胞膜上受体偶联，当特异性受体激动剂与受体结合后可使ROC直接开放。ROC广泛存在于不同组织，参与血小板聚集、血管收缩、NO

3、释放、痛觉传导及腺体分泌等生理功能。现有的钙通道阻滞药对ROC的阻滞作用较弱。三、钙通道阻滞药分类WHO分类(1987年)1.选择性钙通道阻滞药I类苯烷胺类(phenylalkylamines,PAAs)如：维拉帕米(verapamil)加洛帕米(gallopamil)噻帕米(tiapamil)II类二氢吡啶类(dihydropyridines,DHPs)如：硝苯地平(nifedipine)尼卡地平(nicardipine)尼群地平(nitrendipine)氨氯地平(amlodipine)尼莫地平(nimodipine)III类地尔硫类(benzothiazepines,

4、BTZs)如：地尔硫(diltiazem)克仑硫(clentiazem)二氯夫利(diclofurine)2.非选择性钙拮抗药IV类氟桂利嗪类如：氟桂利嗪(flunarizine)桂利嗪(cinnarizine)利多氟嗪(lidoflazine)V类普尼拉明类如：普尼拉明(prenylamine)VI类其他类如：哌克昔林(perhexiline)第二节药理作用及临床应用一、作用机制(一)与钙通道的结合方式电压依赖性钙通道受电压调控，不同电压可使钙通道发生构象变化而表现出三种功能状态：开放态(O)失活态(I)静息态(R)钙通道阻滞药与开放态/失活态的亲和力高，可降低通道开放

5、的频率，延长通道处于失活态的时间。L型钙通道1亚单位上至少有三种不同种类钙通道阻滞药的结合位点。（二）钙通道阻滞药作用特点1.电压依赖性膜极化程度愈高，药物的阻滞作用愈强。2.频率依赖性苯烷胺类和地尔硫类药物作用于开放态的钙通道，钙通道单位时间内开放的次数越多，药物进入细胞越多，对通道的阻滞作用就越强，呈频率依赖性。二、药理作用(一)对心肌的作用1.负性肌力作用(negativeinotropicaction)2.负性频率(negativechronotropicaction)负性传导作用(negativedromotropicaction)3.保护缺血心肌作用阻止Ca2

6、+内流，防止钙超载，保护线粒体功能，减少ATP消耗，抑制自由基产生和脂质过氧化，保护细胞膜。4.抗心肌肥厚作用抑制内源性物质的促生长作用，防止或逆转左心室肥厚。其负性肌力作用可改善心室充盈，增加冠状动脉储备，减少室性心律失常的发生率，维持左室泵功能。(二)对平滑肌的作用1.血管平滑肌明显舒张动脉血管，增加冠状动脉流量及侧支循环量，改善心绞痛的症状。对静脉血管、前负荷无明显影响。2.其他平滑肌对支气管平滑肌松弛作用较为明显，较大剂量时也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。(三)对动脉粥样硬化的作用减轻Ca2+超载引起的动脉壁损害，抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管顺应性

7、，抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。DrugsVasodilation(coronaryflow)SuppressionofcardiaccontractilitySuppressionofAutomaticity(SAnode)Suppressionofconduction(AVnode)Verapamil+++++++++++Diltiazem++++++++Nifedipine+++++Nicardipine+++++Therelativeeffectsarefromnoeffect()tomo