癌症t细胞治疗的改进

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1、高级生物化学作业2008级细胞生物学周文期导师：侯岁稳治疗癌症T细胞疗法改进关键词：免疫治疗，基因疗法，肿瘤免疫学T细胞活体外或者在试管内的激活和抗原特异性的扩大，已经在预防和治疗相关病毒的感染及死后移植方面取得了可喜的疗效和成果。Riddell和他的同事们感染了具有巨细胞病毒特异性的CD8+T细胞克隆注入到造血干细胞移植(HSCT)的接受者的同种基因的异体内，发现注入细胞在人体内是安全的，并能够恢复细胞病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL），这在接受者异体骨髓移植中有所体现。但是，这些细胞在缺少CD4+T细胞复原的场所并不活跃，后来，Einsele和他的同事们将

2、多病毒巨细胞病毒特异性的细胞毒性T淋巴细胞注入到八个造血干细胞移植的接受者体内，这些接受者都患有或再次复发巨细胞病毒感染，尽管他们长期使用抗病毒的药物。接下来的T细胞疗法，如同定量聚合酶链反应决定的一样，在患者的评估中表明显著减少。更有趣的是，随着T细胞疗法的时间的推进，这两位病人都具有了强烈的对移植物抗宿主病的免疫抑制。因此，继T细胞疗法在再造巨细胞病毒的免疫力方面是成功的，但是有可能会阻碍患者接受的高剂量免疫抑制。这种继承性免疫疗法的试验在(EBV)病毒相关的移植后淋巴组织增生疾病的预防和治疗方面同样是成功的。Rooney和它的同事已将捐助的多细胞EBV-特殊

3、T细胞系注入到超过60位造血干细胞移植的接受者体内来预防移植后淋巴组织增生疾病。另有六位患者发现淋巴瘤后，注入了病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞。成熟的移植后淋巴组织增生疾病预防组中没有一例病人，相比之下，历史上未经处理的对照组的发病率为11.5%。分析EBV病毒DNA水平注射后看出抗病毒活性的直接证据，在三周内的第一个T细胞输注中，DNA水平就减少了。此外，过继性转让T细胞能够长期坚持和保持对病毒性恢复的抵制。对六例显性淋巴瘤的患者，五年内实现了完全缓解，而对其他病人全面的体外分析表明，注射细胞毒性T淋巴细胞（CTL）后，对病毒缺失突变体的控制得到增强。因此，连续性

4、免疫疗法对免疫系统能力较低的患者预防和治疗病毒相关的疾病时，在其体内是安全、有效、有保护作用的。这些成就促进了本方法在免疫特异性方面治疗肿瘤的扩展运用。最初治疗转移性黑色素瘤患者的方法是注入高度活跃的肿瘤特异性T细胞，没有显示移交细胞被嫁接及持续存在。在EB病毒相关的霍奇金病(HD)和鼻咽癌（NPC）的病例中，注入EB病毒特异性CTL,观察出留在体内，大量通过肿瘤位点，并产生抗肿瘤反应。但是，肿瘤面积较大的患者响应是有限和瞬态的。因此可看出，针对病毒的细胞免疫能力促使免疫系统较弱的患者通过转移体外扩大、抗原特异性T细胞尽可能地改组，而恶性肿瘤中出现的免疫活性还需要

5、更进一步的治疗。许多肿瘤的形成机制已经进化到可以逃避先天性免疫能力和适应性免疫能力。这些包括：a.主要组织相容性复合体（MHC）的调制和功能刺激分子的调制；b.在细胞表面表达Fas配体和其他凋亡分子；c.抑制因子的产生，如转化生长因子和白细胞介素；d.色氨酸臭氧酶，吲哚2，3-双加氧酶的组成性表达；e.调节性T细胞的补充。任何过继性免疫治疗的议定书都必须考虑到这些因素，或者调整T细胞使其有抗免疫规避能力，或者修改肿瘤环境，使其减少对T细胞激活函数和效应函数的抑制。这些评论着眼于针对癌症的过继性T细胞疗法，已经通过一些团体的临床试验来提高其治疗效能。表一T-细胞的遗

6、传修饰8通过基因修复来增强T细胞的功能随着免疫逃避特征描述的上述情况的推论，肿瘤细胞可能存在，甚至可能在存有大量肿瘤特异性T细胞的区域扩散。确实，他们尽管用100gp的多肽移苗诱导体内高水平黑色素瘤特异性T细胞，肿瘤特异性T细胞的频率和疾病进展之间也没有相关性。此外，利用强大的肿瘤反应侵入T细胞就能很容易的从黑色素瘤肿瘤的活检中发现并分离肿瘤，说明这些细胞无力诱导肿瘤回归。这些试验及其他的一些临床试验表明，存在肿瘤特异性T细胞的区域并不能保证一个抗肿瘤效应，也不能通过提高肿瘤特异性T细胞在恶性肿瘤环境下的作用能力来改善临床疗效。随着基因转移技术的发展，如高滴度逆转

7、录病毒系统，现在有可能利用基因修改T细胞，提高他们扩散，存活，和抵抗肿瘤抑制分子的能力，或者改变其受体特异性。在这里，我们讨论新的提高T细胞功能来治疗癌症的遗传特性。T细胞肿瘤特异性的产生过继免疫疗法中，通常是用含有抗原特性的抗原提呈细胞(APC)来反复刺激外周血的单核细胞而生成肿瘤特异性CTL。抗原来源包括：主要组织相容复合限制肽、重组蛋白、肿瘤裂解物、以及遗传学采用的肿瘤抗原基因。同样，已经开始检验一系列能够恢复和扩大抗原特异性T细胞的抗原提呈细胞。APCs如刺激肿瘤特异性T细胞的DCs是备受青睐的。不过，他们数量有限，并且是劳动密集型生产。一些团体已经对抗原

8、提呈细胞（