《医学遗传学》第十二章 肿瘤遗传

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1、《医学遗传学》第十二章肿瘤遗传第十二章肿瘤遗传肿瘤(tumor)泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)。通常，肿瘤细胞是积累了不同突变基因的体细胞，这些突变基因共同导致了细胞增殖的失控，结果形成肿瘤细胞，又经过促进和进展等过程，才能形成各种肿瘤细胞的大量集合――恶性肿瘤。肿瘤形成后可在原位继续生长，也可转移并进入其他组织器官，而侵袭到其他部位的肿瘤恶性程度较高。肿瘤细胞持续生长将出现严重的组织损伤和器官衰竭，最后导致死亡。目前已发现的恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细胞、组织

2、及器官系统，其中约85％是癌(carcinoma)，起源于上皮细胞；2％是肉瘤(sarcoma)，来源于结缔组织、骨或肌肉组织的细胞；约5％为淋巴瘤(lymphoma)，来源于免疫系统特别是脾及淋巴结的白细胞；约3％为白血病(leukaemia)，来源于骨髓造血细胞。所有恶性肿瘤都是基因突变的结果。肿瘤的始动和发展需要多次体细胞突变。肿瘤的遗传学基础是十分复杂的，因为突变基因的不同组合可发生相同类型的肿瘤。在各种类型的癌症中，一些基因的突变具有普遍性，而另外一些基因突变只限于某种特定的细胞类型。环

3、境污染及生活方式的影响，如吸烟，与肿瘤的发生也有很大关系。然而，许多恶性肿瘤的发生并没有明显的决定性因素。在这样的病例中，遗传基础起了重要的作用。如果基因突变导致细胞分裂周期和(或)细胞程序性死亡(凋亡)的调控机制被破坏时均会导致肿瘤的发生。第一节遗传性癌肿与染色体不稳定综合征一些疾病或综合征由于其DNA修复缺陷而致染色体不稳定，以体细胞染色体断裂或重排为主要表现，称为染色体不稳定综合征，它们具有不同程度的易患白血病或其他恶性肿瘤的倾向。一、Bloom综合征(一)Bloom综合征的临床特征Bloo

4、m综合征(Bloomsyndrome，BS)(MIM210900)，由Bloom首先报导，是一种常染色体隐性遗传病，多见于东欧犹太人的后裔中。患者常见的临床症状表现包括：身材短小，慢性感染，一岁时，面部暴露于日光的部位出现红斑皮疹，面部红斑呈蝴蝶状，这些红斑是毛细胞管扩张所致，患者有免疫功能缺陷，且多在30岁以前伴发白血病和其他恶性肿瘤。根据美国纽约血液研究中心人类遗传学实验室Bloom综合征患者登记处的报道，至1995年上半年，已在日本、西班牙、葡萄牙、意大利、希腊、德国、佛兰芒(Flemish

5、)，英国、威尔士、荷兰、北美、南美、澳大利亚、非洲、土耳其以及地中海东部诸国家和岛屿(Levantine)等的人群中共发现179例Bloom综合征患者，其中57例为犹太籍，从而提示Bloom综合征发病具有明显的种族差异性。(二)Bloom综合征患者的细胞遗传学改变染色体不稳定性或基因组不稳定性(genomicinstability)是Bloom综合征患者细胞遗传学的显著特征，主要表现在：①体外培养的Bloom综合征细胞株的染色体易发生断裂并易形成结构畸变；染色体断裂易发生在染色体的同源序列之间，从

6、而出现频发的姐妹染色单体交换(SCEs)现象；正常细胞5-溴尿嘧啶诱发的SCE率＜10，Bloom综合征患者介于50～100之间，高于正常人者10倍；4％～27％的培养细胞中可以看到染色体断裂和重排，以及染色体单体型交换，四射体更为常见。但在正常人的细胞中却罕见。②体内Bloom综合征细胞如颊粘膜细胞在分裂间期常可见有多个微核结构。这主要是由于DNA修复酶系统有缺陷：DNA聚合酶β和DNA连接酶Ⅰ活性降低导致的。(三)Bloom综合征的分子遗传学基础1．BLM基因German依据27例Bloom综

7、合征患者家系调查证实Bloom综合征为一种常染色体隐性遗传病Bloom综合征的编码基因(BLM基因)定位在15q26.1。2．BLM基因产物及其生物学功能BLM基因转录生成的mRNA约4.5kb，编码分子量为159kD、由1417个氨基酸残基组成的蛋白质，是RecQDNA解链酶家族中的一员。RecQDNA解链酶(RecQDNAHelicase)含有DexH结构，具有DNA依赖性三磷酸腺苷酶和DNA解链酶的活性。细胞遗传学研究显示培养的Bloom综合征细胞对紫外线和丝裂霉素C(mitomycinC)

8、等DNA损伤性试剂具有高度的敏感性，生化遗传学研究显示Bloom综合征细胞中多种参与DNA复制和修复过程的酶活性出现异常。所以由于基因突变，导致RecQDNA解链酶活性降低，DNA修复过程障碍，导致出现染色体不稳定综合征的细胞遗传学特征。目前已发现人类RECQL、酿酒酵母菌(saccharomycescerevisiae)SGSl和大肠杆菌的recQ与RecQDNA解链酶具有相似的DexH基因和相同的生物学功能，它们具有7个DNA解链酶所应有的保守性氨基酸残基区域。比较氨基酸残基序