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1、米尔贝霉素毒理学研究进展第31卷第4期2009年8月世界农药WorldPesticides米尔贝霉素毒理学研究进展张宝新,王相晶,向文胜p(东北农业大学,生命学院生物化工教研室,哈尔滨150030)摘要:简要介绍了生物农药米尔贝霉素(milbemectin)毒理学研究进展,包括急性毒性,慢性毒性以及致畸性研究等,为其相关研究提供参考.关键词:生物农药:米尔贝霉素;毒理学中图分类号:$481+.1文章标识码:A文章编号:1009.6485(2009)03.0011-02米尔贝霉素类(milbemycins
2、)抗生素属16元大环内酯类抗生素,其结构与大环内酯类抗生素阿维菌素相类似.在1967年,日本Sankyo公司的青木(Aoki1等人在筛选微生物Streptomyceshygroscopicussubsp.aureolacrimosus的发酵液时发现了此物质llJ.米尔贝霉素对各种螨虫,农业害虫以及园艺害虫如鳞翅目的蚜虫幼虫等都具有较好的防治效果,并且对宠物犬类和猫类的致命寄生虫病如犬恶丝虫病等均有良好的治疗效果【2.】.米尔贝霉素具有活性高,毒性低,对环境污染小,对人畜安全,不易产生抗性等优点,被认为最
3、有应用前途的生物农药之一.1米尔贝霉素理化特性生物农药米尔贝霉素由米尔贝霉素化合物A3和A4组成,其结构如图1所示,比例为A3:A4=30%:70%.米尔贝霉素与阿维菌素相比在C一13位少了二糖基,因此它具有较高的脂溶性和一定的水溶性.在20℃,米尔贝霉素在水中溶解度为0.88mg/L,高于阿维菌素的0.006-0.009mg/L,易溶于有机溶剂,如甲醇,苯,丙酮等.贝霉素A3:R=.CH贝霉素A4:R=.CH2CH3图l米尔贝霉素A3和A4结构2作用机制与中毒机理先前研究者认为米尔贝霉素对害虫的作用机
4、理与阿维菌素的相同,都是通过与线虫和其他节肢动物体内的特异性位点相作用而引起一系列的电生理和生化反应导致昆虫死亡,即米尔贝霉素作为丫.氨基丁酸(GABA)的激动剂,引发突触前GABA释放,继而引起Cl-流向改变,使C1.内流,导致由GABA介导的中枢神经及神经一肌肉传导阻滞L4】.但后来研究发现,米尔贝霉素类药物能引起谷氨酸门控C1.通道(Glutamate--gatedchloride)的开放,从而使Cr内流增加,带负电荷Cl-~JI起神经元休止电位超级化,使正常的动作电位不能释放,导致昆虫麻痹死亡p
5、J.米尔贝霉素对吸虫和绦虫无效,这是因为该类昆虫体内缺少GABA传导介质.另外,Shoop等(1993)~道,在吸虫和绦虫体内还缺少谷氨酸门控Cl'通道,这也是该类药物对绦虫和吸虫无效的又一重要原因J.哺乳动物外周神经传导介质为乙酰胆碱,仅中枢神经系统以GABA作为传导介质,但由于哺乳动物血脑屏障的存在,因而药物进入中枢神经系统的可能性很小.到目前为止,还未发现在哺乳动物体内含谷氨酸门控Cl'通道,故米尔贝霉素对哺乳动物具有很高的安全性【9】.3毒性研究在米尔贝霉素对大鼠急性经口毒性试验中,大鼠主要表现
6、为不同程度的流涎,震颤,惊跳等,同时还会出现粘膜刺激症状如出汗,甚至有血性分泌物,瞳孔改变等症状.米尔贝霉素对同种动物的不同品系的LD50也存在差异(表1).在表皮刺激和感光性试验中均以新西兰小鼠为试验动物.0.1mL的1.0%米尔贝霉素乳油未引起刺激反应,因此,该试验条件下米尔贝霉素对鼠眼无刺激性.用0.5mL的1.0%米尔贝霉素乳油对新西兰白鼠(6只,雌性)进行4h的皮肤刺激试验中,引起作者简介:张宝新(1983—'男,汉族,黑龙江哈尔滨人,硕士研究生,主要从事微生物菌种选育,发酵及相关研究.通讯作
7、者:向文胜,教授,从事生物化学与分子生物学,农药学等方面的研究.联系电话:13159802118.E.mail:xiangwensheng@yahoo.tom.cn?12?世界农药第31卷白鼠轻微红斑;0.5mL的1.O%EC1000倍稀释液对皮肤没有造成任何影响,可见米尔贝霉素对受试动物的皮肤仅有轻微的刺激性.以2O只Hartley雌性豚鼠为试验动物的Buehler法致敏试验中,1.0%EC未引起致敏反应.表1米尔贝霉素对大鼠与小鼠的急性毒性通过对米尔贝霉素的慢性和亚慢性毒性研究确定了几种动物的NOE
8、L(NoobservedEffectLevel,未观察到作用的剂量),大N(Fischer,F一344)为24.96mg/kg/day,雄性小鼠(ICR):113mg~g/day;雌陛小鼠:138mg/kg/day,beagle犬为3mg/kg/day.受试动物出现了不同程度的慢性中毒临床症状,如MCV(平均红细胞体积)和MCH(平均红细胞血红蛋白)的下降,体重减轻,食欲减退,胆固醇总体水平的升高,GOT(谷草转氨酶)和GTP(谷丙转氨酶)
