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1、心肌纤维化相关生物标志物研究进展牛理科学进展2010年第41卷绝翅心肌纤维化相关生物标志物研究进展水汪宇鹏徐明高炜(北京大学第三医院心内科,分子心血管学教育部重点实验室,北京100191)摘要心肌纤维化与多种心血管疾病相关,是猝死的潜在危险因素.通过对血液中某些生物标志物的检测,有望实现对心肌纤维化的早期诊断,早期治疗.根据纤维化的机制,相关的标志物大致分四类:(1)胶原合成相关标志物;(2)胶原降解相关标志物;(3)胶原代谢相关细胞因子;(4)胶原基因转录相关的MicroRNA.关键词心肌纤维化;生物标志物;胶原代
2、谢产物;生长因子中图分类号R542.23心肌纤维化(myocardialfibrosis,MF)是指心肌组织中细胞外基质过量沉积,胶原浓度和胶原容积(collagenvolumefraction,CVF)显着增加,各型胶原比例失调以及排列紊乱.这种病理变化在多种心血管疾病中存在,与高血压病,心肌梗死及心力衰竭,风湿性心脏病,心房颤动,糖尿病性心肌病变等疾病相关,是心源性猝死的潜在危险因素(Martos等.2007,Brown等.2005,Khan等.2006).动物实验研究已确定早期心肌纤维化可以被血管紧张素转化酶抑
3、制剂(ACEI)所预防和逆转,目前的临床研究(HOPE试验,SAVE试验,SOLVD预防研究)提示广泛应用于降压治疗的ACEI类药物,具有改善心室重构的效应,可改善心力衰竭预后.生物标志物(biomaker)一般指循环中反映生物体系与环境因子相互作用引起的生理,生化,免疫和遗传等多方面分子水平改变的物质.一个好的生物标志物具备检测方法简易,提供更多临床信息,指导临床诊疗等特征.通过对血液中某些生物标志物的检测,可望实现对心肌纤维化的早期发现,早期干预.由此,研究和发现心肌纤维化的生物标志物已成为热点关注的科学问题,本
4、文根据纤维化的机制,将相关的标志物大致分四类:(1)胶原合成相关标志物;(2)胶原降解相关标志物;(3)胶原代谢相关细胞因子;(4)胶原基因转录相关的MicroRNA.本文重点综述近年来相关的研究进展.一,胶原合成相关的胶原代谢产物检测心肌组织中胶原浓度和胶原容积是界定心肌纤维化的金标准.心肌胶原分5种,心脏的细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)主要由I,III型胶原纤维组成,I型约占心肌胶原总数80%,纤维粗,有较大僵硬度和好强的抗牵拉性;III型约占11%,纤维较细,伸展性和弹性大,保持室
5、壁弹性;另外还有少量IV型,V型,VI型胶原.心肌纤维化过程中心脏成纤维细胞增殖并向肌成纤维细胞表型转化,合成过量胶原等ECM成分,同时ECM降解减少.成纤维细胞表型转化后,表达数种特异性平滑肌标记性分子,如一平滑肌肌动蛋白(Ot—SMA),平滑肌22仅(SM22a),平滑肌肌球蛋白重链胚胎型(SMemb)以及原肌凝蛋白,从血中检测以上指标可能发掘新的心肌纤维化标记物.在生理情况下,只有小部分的前肽胶原被用来维持已有的胶原结构,大部分的前胶原肽被合成和分泌后,迅速降解,一些包含胶原蛋白前肽的氨基或羧基末端片断在此过程
6、中被释放人血.胶原代谢的循环标志物水平被认为是I,III型胶原合成的间接标志.目前循环中可测定的胶原肽段成分包括,I型前胶原氨基端肽(PINP),I型前胶原羧基端肽(PICP),I型胶原羧基端肽(ICTP),III型前胶原氨基端肽(PIIINP)等.PINP反映I型胶原合成速率,ICTP反映I型胶原降解速率,PIIINP综合反应III型胶原转换.Querejeta等(2000)提出ICTP为心肌纤维化的标志物.动物实验证明,循环中胶原代谢的循环标志物与心肌纤维化明显相关.活检发现,ICTP与心脏局部I,lII型胶原的
7、沉积显着相关,可作为体内心肌纤维化的非侵人性评估方法.Querejeta等(2004)通过对高血压性心脏病病人的研究发现,I型胶原合成和沉积增加促进高血压心衰患者的心肌纤维化,心脏分泌磷脂酰肌醇磷酸经冠状窦入外周血循环,从人群水平证明外周血指标可作为心肌纤维化的标志物.Martos等证实舒张性心力衰竭患者ICTP,PINP,PIIINP水平升高,血清学证据提示此类患者国家重点基础研究发展计划(973计划,2007cb512100)资助课题通讯作者的细胞外基质胶原代谢水平增加,且在舒张功能不全严重的患者中纤维化程度更显
8、着[2].血清胶原代谢相关产物在肝脏,肺脏,肾脏等脏器纤维化时同样表达升高,曾有研究把ICTP,PIIINP作为肝纤维化的标志物,可见仅仅通过胶原代谢产物血清学相关指标还不足够诊断心肌纤维化.二,胶原降解相关的基质金属蛋白酶系及其抑制物基质金属蛋白酶(metrixmetall叩roteinase,MMPs)是参与降解细胞外基质的最重要酶系,也包
