美国fda发布了关于口腔崩解片及指导原则

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1、美国FDA发布了关于口腔崩解片的指导原则（草案）GuidanceforIndustryOrallyDisintegratingTablets一、FDA发布的口腔崩解片指导原则内容介绍1、背景介绍为提高药物使用的方便性，解决特定适应症和特殊患者人群的用药顺应性，制药企业开发了一类只需放在舌面上就可以咽下的产品。该类产品被设计为当接触唾液后能够迅速崩解和溶解，而无需咀嚼、整片吞咽或用水服用。这种给药方式最初希望能对儿童患者、老年患者、吞咽困难患者以及服药顺应性差的患者（如精神失常患者）带来益处。1998年，FDA的CDER命名标准委员会根据对早期该类产品的审评情况，首

2、次将该类产品定义为一种新的剂型——口腔崩解片（Orallydisintegratingtablet，ODT）。其定义如下：口腔崩解片是一种含药的固体制剂，当放在舌面上时，可以迅速地、通常在几秒钟内崩解。早期开发的该类产品的特点包括片重低、尺寸小、所含组分溶解性好以及崩解迅速，这些特点支持这类产品的使用目的。然而，当后续的制药企业使用不同的生产技术和方法生产出另外的产品时，许多后续产品显示出与早期产品较大的变异性。由于这些产品特性的变化可能会对其特定用途的适用性产生影响，因而FDA提出了该针对制药企业的指导原则。2、讨论该指导原则中给出的建议是基于该类产品最初定义的

3、目的以及CDER对采用该剂型的NDAs和ANDAs申请的经验做出的。FDA针对申报单位递交的申报资料进行了调研，完成了一篇文献综述，并收集了实验室研究的信息，结果显示：尽管这些产品的崩解时间在几秒钟到1分钟以上，但绝大多数产品的崩解时间皆在大约30秒钟或更少。代表了不同生产技术、不同尺寸和片重以及不同崩解方法的多种产品表明相对快速的崩解时间较易实现。标称为口腔崩解片的产品必须与该类产品的特征相匹配（在唾液中迅速崩解，无需咀嚼或服用时使用液体）。基于最初产品的基本原则和CDER的经验，FDA建议：除最初的定义外，口腔崩解片应被看作一种能在口腔中迅速崩解的固体口服制剂

4、，当使用USP崩解时限实验方法或其他方法时，体外崩解时间应在大约30秒钟或更短。尽管30秒的数值是一个期望的结果，但FDA无意将其作为区分口腔崩解片和其他片剂的特性。FDA建议，当开发该类品种时，应将该类剂型的特点（在唾液中迅速崩解，无需咀嚼或服用时使用液体）作为该类剂型开发时首先需要考虑的点。终产品应能满足以上这些特点，而不能仅仅因为这类产品可以在口中达到最终崩解就将其标称为口腔崩解片。例如，当片子的崩解时间超过30秒或服用时需要液体时，应考虑将其制成咀嚼片或普通片，而不是制成口腔崩解片。在制剂开发时另外需要考虑的参数是片子大小、片重、组分的溶解性以及这些因素对

5、该类产品开发目的的影响。虽然口腔崩解片的定义中未包含片子大小、片重，但申报单位应考虑大型片对患者安全性和使用顺应性的影响。FDA推荐的片重为不超过500mg。如果超过这个限度，则标称为口腔崩解片的大型片中组分溶解的程度（如：药片中的残渣，需要用水）将会对患者的接受度产生影响。3、崩解实验确定一个产品是否为口腔崩解片的一个方面是测定该产品的崩解时间。崩解时间的测定似乎具有方法相关性。崩解时限的测定方法有多种，一些方法具有更好的区分性。为保持方法的标准化和一致性，FDA推荐采用USP中崩解时限的测定方法。但如果其他的方法能证明与USP的方法具有一致性，则也可以用于崩解

6、时间的测定。二、FDA指导原则与我国的相关技术要求的比较1、国内的技术要点我国约在2001年左右出现口腔崩解片的申报，药审中心对该新剂型十分重视，在2002年～2004年多次召开专家咨询会和部间协调会，对该剂型的特点及质量控制等技术要求进行了深入讨论。在深入讨论的基础上最终确定了如下几个质控要点：口腔崩解片的崩解时间应在1分钟内，介质首选用水，用量应小于2ml，温度37℃，崩解方法采用静态法，另外还对崩解后残渣的粒度进行了控制，要求崩解后残渣的粒度小于分散片710μm的限度。此外，还建议同时进行志愿者人体适用性实验，以进一步确定体外崩解方法的可行性。对于难溶性药物

7、，还要求进行溶出度的考察。2、关于片重从FDA颁布的该指导原则初稿中我们可以看出，我国和FDA在对该剂型的目的和整体要求上具有一致性，开发该类制剂的目的都是方便患者使用，提高使用的顺应性。但在一些细节的要求上略有不同。如在FDA的指导原则中，FDA对该类制剂的片重进行了限制，要求总片重不超过500mg。经文献调研，该类药物中主药规格一般在零点几mg到100mg左右，绝大多数主药的规格皆在几mg到几十mg。而当初药审中心在进行技术要求的讨论时虽然也要求片重尽量低，但由于已对崩解后残渣的粒径进行了控制，因而在目前的技术要求中未对片重做具体的要求。是否对片重进行控制有待

8、进一步的讨