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1、ChineseJournalofNewDrugs2001,Vol.10No.8中国新药杂志2001年第10卷第8期讲座美国FDA关于合成多肽的指导原则黄晓龙(国家药品监督管理局药品审评中心,北京100050)[关键词]药物合成;多肽;指导原则[中图分类号]R927[文献标识码]C[文章编号]1003-3734(2001)08-0626-03自从20世纪70年代早期,随着多肽的固相合括:氨基酸分析、质谱及序列分析。纯肽的氨基酸分成及HPLC纯化、分析技术的发展,多肽作为一个析可提供该多肽的组成是否正确。基于多种技术的潜在的新药,越来越引起人们的兴趣。近年来
2、核磁质谱,如快原子轰击、电喷雾、场解吸、激光解吸,经共振光谱(NMR)、质谱(MS)及合成方法等方面的常用于提供相对分子质量及序列信息。这些数据可发展,使得研究者创制与天然多肽在药理作用上有以为多肽的结构和有无合成杂质提供证据。所改变的新化合物成为可能。这些结构修饰后的多Edman降解能用于测定多肽的序列。如果N肽可以增加与受体的亲和力、增加对受体的选择性、端被保护,则在Edman降解前,应用适当的方法将变为拮抗剂、增加对酶降解的抵抗力或改进药代动N端去掉。如果C端的改变,如酰胺化,是由合成力学特性。由于以上改进,很多多肽衍生物有可能树脂的修饰引起的,则
3、在多肽定性时,对此可不要成为有疗效的药物。求。如果多肽含有20个以上的氨基酸残基,就应提本指导原则仅适用于化学合成的多肽,着力于供肽图。各片段应分离出来并用质谱或序列分析进解决这些化合物所涉及的独特问题。因为合成多肽行定性研究。的制剂与“制剂的生产与控制指导原则”中所涵盖的当在合成中使用了非天然氨基酸(即通常所接问题大体一致,所以在此对多肽的制剂不予讨论。受的20个天然氨基酸以外的氨基酸)时,则应提供作为免疫原使用的多抗原多肽(MAPs)应遵照其他这些氨基酸(用于氨基酸分析)及其衍生物(用于序的指导原则。对于此类产品,研制者可与生物制品列分析)的色谱行为
4、,以证明这些氨基酸存在于合成审评及研究中心(CBER)联系。多肽中。根据美国药品、食品及化妆品的有关法令,有关如果多肽中存在二硫键,应与适当的还原剂,如原料药的合成方法、鉴别、质量及纯度的控制方法等二硫苏糖醇反应,所生成的游离巯基可用适当试剂资料均应报送。而诸如效价、免疫原性或抗原活性(如Ellman’s试剂)来检测。如果多肽中存在2个或等生物特性资料也必须报送。这些资料涉及到新药更多的二硫键,还应确定这些二硫键的正确连接点。的临床申请(IND)、新药申请(NDA)、简化新药申请多肽的化学结构可用氢核磁共振及碳核磁共振(ANDA)、产品许可申请(PLA)
5、、药品管理文件谱进一步证实。其他用于该原料药的定性方法均应(DMF)、生物制品管理文件(BMF)。详细说明(例如圆二色谱及荧光光谱)。对于原料药在化学、生产及控制方面的一般信对于送交CBER的体外诊断试剂盒,应证明多息,可参考“原料药生产申请的指导原则”。本原则肽的侧链上已无保护基,或确证该保护基的存在。仅适用于液相或固相合成的多肽。报送资料的范围更重要的是还应证明多个抗原决定簇的存在。及深度取决于申请的种类。2合成1概述与定性2.1起始原料1.1概述合成多肽的概述应包括以下内容:化学2.1.1氨基酸及其衍生物如氨基酸及其衍生物结构式、氨基酸序列、等电点
6、(pI值)、溶解性、相对是外购的,则应提供卖主的姓名及地址。该卖主应分子质量及成盐形式(如醋酸盐或三氟醋酸盐)。任能证明其产品质量的一致性,并提供产品质量的测何修饰,如酯化或酰胺化,都应说明。试结果,包括比旋度、熔点、化学及光学纯度、TLC1.2定性/结构确证合成多肽的定性至少应包或HPLC色谱行为。如果卖主提供了上述质检报—626—ChineseJournalofNewDrugs2001,Vol.10No.8中国新药杂志2001年第10卷第8期告,则买主只需做一鉴别试验即可,否则买主应做整(见后“进程控制”处)应特别说明。关于脱保护与从套测试。树脂上切
7、除多肽,申报者应提供所用裂解反应的详如果氨基酸及其衍生物不常见,或是采用新方细资料。例如,氟化氢常用来裂解t2Boc多肽,而三法合成的,则应详细说明其合成与结构确证的过程。氟醋酸用来裂解Fmoc多肽。另外,在裂解/脱保护其结构应用核磁共振、红外、质谱及比旋度来定性,中使用的清除剂的用量也应列出。应详细说明从树并用TLC和/或HPLC检测其纯度。脂中分离多肽的过程。2.1.2多肽合成树脂如果多肽的合成是采用固2.3.3多肽的修饰合成有活性的原料药经常需相合成法,则应对树脂进行简单介绍并说明选择的要对多肽链进行结构修饰。例如氧化、还原、N2乙理由。具体内容应
8、包括:①对树脂的化学描述(例酰化、酰胺化、肉豆蔻酰化及环合。应提供这些修饰如是羟
