食品中化学物的化学致癌作用及应用

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1、第九章食品中化学物的化学致癌作用癌症是严重威胁人类健康和生命的疾病。在很多国家，癌症死亡率占死因顺位的第二位，甚至第一位。降低癌症的发生率和死亡率是整个医学面临的重大挑战。癌症的病因很复杂，有遗传因素和环境因素（化学性、物理性及生物性因素）等。癌症的病因学和发病学研究将有助于阐明癌症的本质，并且将有助于采取适当的措施进行有效的预防和阻断癌症的发生。化学物致癌作用的研究已有多年的历史。近几十年来，化学致癌问题引起了广泛的关注。国际癌症研究所在1970年左右指出，80％～90％的人类癌症和环境因素有关，其中主要是化学因素，约占90％以上。Do

2、ll和Peto于1981年报告了归因于环境因素的癌症死亡的百分率(范围)；烟草30％(25％～40％)，酒精3％(2％～4％)，饮食35％(10％～70％)，食品添加剂＜1％，生殖和性行为7％(1％～13％)，职业4％，污染2％，工业产品＜1％，药品和医学处置1％，地球物理因素(包括紫外线等)3％，感染10％?，未知7％。其中，化学因素约占77％。化学致癌(chemicalcarcinogenesis)是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程，具有这种作用的化学物质称为化学致癌物(chemicalcarcinogen)。在此

3、，“癌”的含义已作了推广，包括上皮的恶性变(癌)，也包括间质的恶性变(肉瘤)及良性肿瘤。第一节人癌细胞的基因型特征据推测癌细胞可能有300个以上的基因发生了改变。至今，已有超过50个显性癌基因被鉴定；约有30种家族性肿瘤综合征与肿瘤抑制基因有关。当然，肯定还存在许多未被鉴定的肿瘤相关性基因。例如：Test等(1991)在一组小细胞肺癌中观察到100多种异常。尽管其中的许多异常可能不代表对癌症的发生产生影响的基因，其他一些异常却可能代表着尚未鉴定的肿瘤相关基因。有关参与细胞信号传导、增殖和维持DNA保真度基因的研究也提示，它们的改变可能影响

4、到细胞的增殖与突变，甚至致癌过程。已有很多证据表明突变引起癌症，包括：①很多致癌物是致突变物；②对某些致癌物的易感性取决于细胞代谢活化酶转化致癌物成为致突变物的活力；③DNA修复能力的缺失增加癌发生的可能性；④在多种癌观察到染色体和基因组的不稳定性；⑤某些癌具有可遗传性；⑥癌的单克隆性；⑦某些癌有突变的癌基因；⑧某些癌有肿瘤抑制基因的丢失或突变。多种实验方法已经证实癌细胞和相应的正常细胞之间在基因水平上存在差异。表9-1列出了人类的已确认或预期可影响肿瘤发生的部分基因。肿瘤相关基因包括癌基因、肿瘤抑制基因及DNA保真性相关基因，限于篇幅，

5、以下只能举例介绍ras和p53的发现、性质及功能。表9-1肿瘤相关基因239‘基因类型与命名功能1.癌基因EGF、TGF、gp30、p75、NAF、NDF、heregulin，sis（PDGF）、hst生长因子(KS-3)、FGF-5、FGF-6、IGF-Ⅱ、eckerbB-1、erbB-2、HER-2／neu、erbB-3．fms、ret、mas、trk、met、生长因子受体或受体同源物dbl、kit、eek、elk、eckHa-ras、Ki-ras、N-ras、gsp、gipC蛋白obl、BCR-abl、src、fps/fes、fgr

6、、yes、syn、lck、sea膜结合或细胞浆酪氨酸蛋白激酶raf/mil、pim-1、cot、mos丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶c-myc、L-myc、N-myc、lyl-1、tal、scl、fos、jun、RARa/myl转录因子erbA、evi-1、vav、gli-1、myb、rel、ski、ets2.肿瘤抑制基因Rb、p53细胞周期调控APC/FAP细胞周期调控(可能的功能)DCC细胞粘附或配体受体(可能的功能)WT1转录因子(可能的功能)NFl、NF2、VHL信号转导(可能的功能)3.DNA修复基因(1)错配修复HMSH2、GTBP形

7、成杂二聚体，结合错配碱基HMLH1、hPMS1、hPMS2菌MutL基因的同源基因，功能未知(2)核苷酸切除修复XPA合损伤DNAXPB（ERCC3）DNA解旋酶XPC结合单链DNA(ssDNA)HHR23B与XPC结合XPD(ERCC2)解旋酶XPE结合损伤DNAERCC1内切酶亚单位XPF(ERCC4)内切酶亚单位XPG内切酶RPA结合ssDNAPCNA引物模板结合复合物的形成CSB(RECC6)参与转录链的优先修复(3)碱基切除修复DNA糖基化酶切除损伤碱基的酶家族脱嘌呤／胞嘧啶内切酶水解5端碱基的磷酸二酯键DNA聚合酶β、δ、ε损

8、伤链的再合成DNA连接酶I和Ⅲ新合成的链与临近核苷酸的连接(4)X射线诱导损伤的修复XRCClDNA连接酶活性，单链断裂的修复XRCC2双链断裂的再连接XRCC3单链断裂的再连接XRCC4、X