药物性肝病-成军教授

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1、药物性肝损伤北京地坛医院药物性肝损伤(DILI)药物性肝损伤：是指在使用某种或几种药物后，由药物本身或其代谢产物而引起的肝脏损害。药物性肝病（Drug-InducedLiverDisease）：是指医源性疾病的最主要类型，是指在治疗过程中，应用治疗剂量的药物引起的肝脏损害。药物性肝损害发生率仅次于皮肤粘膜损害和药物热，约占黄疸住院病人中的2%-5%，“急性肝炎”住院病人中10%，老年肝病中可达20%以上。欧美国家占急性肝功衰竭约30%-40%。药物性肝损伤(DILI)肝脏药物代谢与影响因素进入21世纪，药品+保健品>3万种加上食品添加剂和环境污染物,人类

2、暴露于6万种以上化学物质威胁中影响药物代谢因素个体差异：最高血浆浓度，达Cmax时间，半减期饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca++）,茶（鞣酸）药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄药物性肝损伤流行病学药物性肝损伤发病率对于大多数药物，用药者中约1/10,000-1/100,000发生药物性肝损伤真实发病率：很难确定，可能更高（漏报、诊断难）SeminLiverDis2002;22:145-155.因素影响举例年龄>60岁易患，病情重儿童多见异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类性别女性多见男性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克

3、拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量血浓度与剂量有关部分与剂量有关增加肝脏纤维化某些草药抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、维生素A遗传家族史与HLA明显有关线粒体缺陷、家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林/克拉维酸丙戊酸其他反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬药物性肝病的易患因素1MichaelF.Sorrell主编Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版2003因素影响举例酗酒肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿增加发生率对

4、乙酰氨基酚肝脏病增加肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬糖尿病增加肝纤维化甲氨喋呤HIV/艾滋病过敏反应增加磺胺药肾功能减退增加肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤合并用药异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安药物性肝病的易患因素2MichaelF.Sorrell主编Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版2003进入21世纪，药品+保健品>3万种，加上食品添加剂和环境污染物，人类暴露于6万种以上化学物质威胁中药物经代谢解毒和灭活但体内过程不限灭活很多药物先代谢活化多数毒性下降少数毒性增高不少中间产物有肝损伤作

5、用一、肝脏药物代谢与影响因素药物代谢激活（第1相反应）CYP450修复机制遗传因素脂质过氧化膜功能损害活性中间体共价结合蛋白质酶功能损害细胞坏死环境因素蛋白质获得抗原性变态反应灭活、解毒核酸基因突变癌变·致畸（第2相反应）谷胱甘肽S转移酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化物水解酶稳定代谢物药物代谢激活和脏器损害药物进入肝细胞损伤细胞器（线粒体、微粒体等）代谢激活（第一相反应）活性中间体CYP450遗传因素细胞坏死环境因素脂质过氧化共价结合蛋白质膜功能损害酶功能损害灭活解毒（第二相反应）谷胱甘肽S转移酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化水解酶稳定代谢产物获得抗原性基因突变变态反应

6、癌变，致畸从肾脏，皮肤，乳汁排出体外非免疫机制免疫机制细胞坏死凋亡重症肝炎半抗原T淋巴细胞直接肝损伤特发性肝损伤直接性肝损伤：药物或其代谢产物直接损伤肝脏。特发性肝损伤：特异体质性或免疫介导肝损伤。过敏反应自身免疫性肝炎遗传代谢缺陷二、药物性肝损伤的发生机制直接：细胞毒型　致肝细胞破坏胆汁淤积型　　胆管上皮细胞破坏间接：干扰特异代谢途径或共价结合组织分子，致肝细胞结构破坏，胆管上皮损伤或干扰胆汁分泌（一）直接性肝损伤释出酶类药物大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合肝细胞P450亲电子基团自由基氧自由基（O2）膜破坏释出溶酶体酶损害肝细胞结构和功能Ca++自稳

7、机制膜泵系统线粒体细胞骨架破坏细胞死亡诱导脂质过氧化药物直接毒性肝损发生机制不可预测仅发生某些个体、人群或家庭聚集（特异体质）与剂量、疗程无关实验动物不能复制过敏特异质常有免疫异常指征（自身抗体）可有肝外组织损害表现发热、关节病、皮疹、嗜酸细胞增高肝组织嗜酸细胞浸润、内芽肿形成（二）特发性肝损伤两种药物性肝损伤的特征比较特征直接肝损伤特发性肝损伤机制发生率毒性代谢产物高激发免疫反应低可预知性是否剂量依赖性是否动物的重现性是否宿主依赖性否是形态学表现多为坏死代谢或免疫异常常见药物异烟肼、对乙酰氨基酚、溴苯、四氯化碳、氟烷磺胺类、氟烷类麻醉剂、替尼酸和双肼苯

8、哒嗪三、药物性肝损害分类（一）按机理分类分类发生率　　动物　用量　　　机制　组织