互补机制联合调脂：优越的降胆固醇策略

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1、互补机制联合调脂：优越的降胆固醇策略（上）        大量研究证据表明，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是动脉粥样硬化（AS）形成和发展的重要原因，降低LDL-C是治疗AS的核心目标。但目前临床血脂达标率仍然不足。在最近举办的“降胆固醇治疗的革命性突破”学术研讨会中，以高润霖和吕树峥教授为主席，美国路易斯维尔代谢和AS研究中心的哈罗德·贝斯（HaroldBays）和湖南湘雅二医院的赵水平教授分别做了精彩报告。    本次会议内容将在《血脂专题报道》专栏连载2期，本期首先刊登哈罗德·贝斯教授的演讲内容，希望能对读者有所裨益。    降胆固醇治疗

2、的新思路    哈罗德·贝斯（HaroldBays）教授以独特视角阐述了他汀联合胆固醇吸收抑制剂的调脂方案，其强效降脂作用令人深受启发。    LDL-C：AS始动和进展的关键因素    　　AS起始于过量LDL-C颗粒在动脉壁的积聚并激发病理性炎症反应，研究也表明，循环中载脂蛋白B（ApoB）水平越低越不利于脂质沉积。LDL-C进入动脉内皮被氧化修饰，促进内皮细胞分泌黏附分子，使血单核细胞迁移至内皮下，吞噬细胞摄取脂蛋白颗粒后成为脂样泡沫细胞，富含脂质的吞噬细胞和T细胞形成早期的AS斑块。    斑块逐渐增大，以LDL-C为脂质核心，斑块外将形

3、成纤维帽，过量脂质激发的持续性炎症反应导致斑块不稳定、破裂和血栓形成，从而引发急性冠脉综合征。    脂病：由致病性脂肪组织引发代谢性疾病和冠心病的病理生理学过程    　　流行病学调查表明，肥胖人群中，糖尿病、高血压、血脂异常发生率显著升高。    目前认为，脂肪组织是一种内分泌和免疫组织。遗传和环境易感者由于正性能量平衡和久坐的生活方式导致脂病（Adiposopathy）。脂病在解剖学上表现为脂肪细胞肥大，脂肪组织增生超过血管的承载能力，异位脂肪沉积在内脏器官周围如肝脏、肌肉和胰腺。在生理学上表现为代谢和免疫功能不良，并由此导致代谢性疾病。 

4、   这些肥大的脂肪细胞常常沉积于腹部，表现为腹型肥胖。脂病的治疗目标是减少病态脂肪组织在特定部位的沉积，例如减少其在腹部的沉积，从而显著降低代谢性疾病的风险。    那么，脂病与血脂异常是怎样相关的呢？    由于病态脂肪组织不能吸收更多的脂肪，导致大量游离脂肪酸释放，使肝脏向血液中分泌大量极低密度脂蛋白（VLDL）。VLDL通过胆固醇酯转运蛋白（CETP）以及脂蛋白脂酶的水解作用，产生小而密高密度脂蛋白（HDL）、VLDL残粒和小而密LDL。小而密HDL通过肾脏被清除，导致HDL水平下降，VLDL残粒和小而密LDL颗粒数量增加。    同样，

5、肠道大量吸收的胆固醇以乳糜微粒（CM）的形式进入肝脏，在CETP和脂蛋白脂酶的作用下，导致HDL水平下降，CM残粒和小而密LDL颗粒数量增加。    这些血脂成分的改变最终都将引发AS和血管损伤。    图1美国流行病学调查中不同LDL-C靶目标水平的患者比率    图2同时抑制胆固醇合成和吸收示意图    图3依折麦布加小剂量他汀的疗效相当于他汀单药3次剂量加倍的效果    胆固醇达标：合成和吸收双重抑制    体内血浆胆固醇来源于两个途径：肝脏/外周组织合成和肠道吸收。通过外周组织合成的胆固醇以HDL的形式被转运到肝脏，而肠道吸收的胆固醇则以

6、CM的形式进入肝脏。2/3~3/4胆汁来源和1/3~1/4饮食来源的胆固醇通过小肠黏膜吸收转化为CM，经淋巴系统进入肝脏。若通过合成或吸收转运至肝脏的胆固醇增多，则肝脏LDL受体下调，血浆LDL-C清除减少，血LDL-C水平升高，发生致AS作用。反之，肝脏胆固醇减少，则LDL受体上调，血浆LDL-C清除增加，血LDL-C水平降低。    研究发现，以狩猎和采集为生的人群体内胆固醇水平约50~75mg/dl，他们一生很少发生心血管疾病。美国人群胆固醇水平约为上述人群的2倍，AS疾病则成为第一位杀手。大量证据表明，LDL-C治疗达标能够降低高危患者心

7、血管危险，因此指南提出LDL-C是预防AS的首要治疗目标。近年来，随着新证据的不断出现，指南指出最需要积极治疗的是冠心病高危和极高危患者，针对这些患者的LDL-C治疗目标被不断降低，而且危险程度越高的患者，针对其治疗的强度也越高。    然而，随着指南推荐的目标越来越严格，患者达标的比例始终不尽人意（图1）。常用的他汀类药物单药治疗常不足以将患者的LDL-C水平降到指南规定的目标值。基于胆固醇的来源和代谢机制，同时抑制肝脏胆固醇的合成和肠道胆固醇的吸收不啻为一个很好的降脂治疗思路。由于单用他汀类药物，可增加肠道胆固醇的吸收，胆固醇吸收抑制剂依折麦

8、布与他汀类药物的互补机制可在他汀治疗的基础上进一步降低血浆LDL水平（图2）。    胆固醇吸收抑制剂+他汀：更有效降低LDL-C，提高