基于药理遗传学的方法指导心房颤动患者华法林使用剂量研究

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1、基于药理遗传学的方法指导心房颤动患者华法林使用剂量研究可行性研究报告一、立项的背景和意义血栓性疾病发病率高，严重威胁人类的生命健康，是当代医学研究的重点和热点之一。抗凝血药物主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。抗凝药物中，肝素类不能口服，使用不便。重组水蛭素、阿加曲班、方达帕鲁为近年发展的新型直接凝血酶抑制剂，尚处于临床试验阶段，这些药物即使应用于临床，其昂贵的价格也是限制我国临床应用的主要因素。华法林是美国唯一可以应用的口服抗凝药， 仅美国就有两百万患者使用华法林，西方国家超过1%的成年人服用华法林。房颤是最常见的持续性心律失常，是缺血性脑卒

2、中重要的危险因素。房颤的发生与年龄密切相关，60岁以上人群发病率迅速增加，80岁以上人群约10%患有房颤。房颤患者缺血性脑卒中的发病率约每年4.5%，较非房颤人群增加4～5倍，80岁以上人群房颤是缺血性脑卒中首要原因。抗凝治疗可抑制房颤患者左心房附壁血栓的形成从而减少缺血性脑卒中的发生。卫生部心房颤动课题组研究结果表明，我国房颤患者数接近1000万，对于中国房颤患者标准强度的华法林抗凝优于阿司匹林，但华法林组轻微出血和严重出血发生率均高于阿司匹林组，但服药率极低，华法林抗凝的时间与治疗指南存在巨大差距。老年房颤患者使用华法林抗凝，预防脑卒中效果

3、肯定，由于华法林具有价格便宜、使用方便、只需每天一次等优点，因此，推广应用华法林是下一步工作重点，我国患者但服药率极低，其主要原因之一就是担心其出血副作用，因此，如何避免华法林的出血副作用，是目前研究的重点。本研究针对临床常见问题（老年房颤患者的华法林抗凝），对象为需要使用华法林抗凝的成年汉族房颤患者（大部分为老年患者），采用先进的PCR-RFLP，参照国际华法林药理遗传学联合会发表的基于药理遗传学的计算模型，以探讨该模型在我国的实用性。近年来，深静脉血栓形成和肺栓塞等疾病的发病率逐步增高，其抗凝问题也日益引起重视，这些需华法林抗凝的患者是否也

4、适用于该模型，尚需进一步研究。本研究中涉及的CYP2C9和VKORC1基因型目前发现的两个重要多态性，以上模型只能解释部分华法林维持剂量的个体差异，其他影响华法林维持剂量变异的因素仍待探索，相信在不久的将来，随着药物治疗模式的改变，临床上采取以药物遗传学为基础实行华法林个体化治疗，将有望成为可能。二、国内外研究现状和发展趋势【国内外研究概况】1血栓性疾病发病率高，严重威胁人类的生命健康，是当代医学研究的重点和热点之一。血栓形成是指循环血液中的有形成分在心脏或血管内形成异常血凝块的过程。生成的血凝块称为血栓，血栓从局部脱落随血流至前方血管内堵塞部

5、分或全部血管腔，导致血栓栓塞。2000年第五次人口普查结果表明我国进入了老年型社会，近年来，我国人口老龄化程度日益加剧，老年人是疾病的高发人群，血栓性疾病如脑梗死、心肌梗死、静脉血栓形成等发生率不断上升，严重威胁老年人的生命健康，是当代医学研究的重点和热点之一。心房颤动（房颤）是常见的心律失常，是缺血性脑卒中重要的危险因素。我国调查表明，房颤的发生与年龄密切相关，50岁以下人群房颤不多见，60岁以上人群发病率迅速增加，80岁以上人群约10%患有房颤。房颤患者缺血性脑卒中的发病率约每年4.5%，较非房颤人群增加4～5倍，80岁以上人群房颤是缺血性

6、脑卒中首要原因。抗凝治疗可抑制房颤患者左心房附壁血栓的形成从而减少缺血性脑卒中的发生。涉及全国13个省的中国首项大规模人群流行病学研究表明，我国房颤患者数接近1000万。在“十五”期间，卫生部心房颤动课题组从2002年10月开始启动了华法林和阿司匹林预防非瓣膜性房颤血栓栓塞的效果和安全性比较的前瞻性随机多中心研究，结果表明对于中国房颤患者标准强度的华法林抗凝优于阿司匹林，但华法林组轻微出血和严重出血发生率均高于阿司匹林组，与国外报道一致。2目前华法林使用过程中存在的问题抗凝药物是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防

7、与治疗包括肝素类、香豆素类抗凝剂、重组水蛭素、阿加曲班（argatroban）、方达帕鲁（Fondapannuxsodium）等。肝素类不能口服，使用不便。重组水蛭素、阿加曲班、方达帕鲁、Exanta为近年发展的新型直接凝血酶抑制剂，尚处于临床试验阶段，这些药物即使应用于临床，其昂贵的价格也是限制我国临床应用的主要因素。华法林(warfarin)主要是抑制维生素环氧化物还原酶复合体(vitaminkepoxidereductasecomplexsubunit1，VKORC1)而产生作用， 临床常见的深静脉血栓形成（deepvenousthrom

8、bosis,DVT）、肺栓塞（pulmonaryembolism,PE）和房颤等疾病均需使用华法林，在美国，香豆素类抗凝剂华法林是唯一可以应用的口服抗