pten基因研究的临床意义-陶丽丽-综述-陈莉-审校-摘要-pten是迄今发现的-

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1、PTEN基因研究的临床意义陶丽丽综述陈莉审校摘要PTEN是迄今发现的第一个具有特异性磷酸酶活性的抑癌基因，该基因的突变失活与人类多种恶性肿瘤的发生发展密切相关，在细胞的生长发育、信号转导和细胞凋亡中起着重要作用。本综述对PTEN基因的结构和生物学功能以及它们在各种肿瘤中的表达作了简要介绍，并对近来的发展提出展望。关键词：PTEN基因表达临床意义1.PTEN的结构与生物学功能PTEN，(即phosphataseandtensinhomologdeletedonchromosome10,与张力蛋白和辅助蛋白同源，第10号染色

2、体丢失的磷酸酶基因)[1]又名TEP1(TGF-βregulatedandepithelialcellenrichedphosphatase，β肿瘤生长因子调控、上皮细胞浓集的磷酸酶基因)基因[2]和MMAC1(mutedinmultipleadvancedcancers在多种晚期肿瘤中突变的基因)[3]基因。定位于人类染色体10q23.3，全长200kb,有9个外显子和8个内含子。具有磷酸酪氨酸磷酸酶(PTP)和DSP的结构模体，并与细胞骨架蛋白中的张力蛋白和辅助蛋白具有同源性[3]。它的cDNA序列5’端有一个长非翻

3、译区，第一个外显子有4个ATG起始密码序列，真正的蛋白编码序列始于第4个ATG，在该翻译区有CGG重复的多个序列，为基化提供基础。第5个外显子编码第122－123位氨基酸，该区域具有特异磷酸酶功能，而且还能使信号分子PIP3磷酸化[3]。PTEN基因的生物学功能包括以下几个方面：-11-(1)在信号转导和凋亡中的作用。PTEN通过对细胞周期和细胞生存的阴性调节抑制细胞生长[4]。PTEN阻滞PI3K/Akt通路(PI3K,phosphoinositol-3-kinase,三磷酸肌醇激酶)，导致G1期停止，引起细胞死亡。这

4、是PTEN作用机制中最经典的途径。首先，PTEN使PIP3(phosphoinositol-3，三磷酸肌醇)脱磷酸化，生成产物PI3K，PI3K为公认的细胞生存因子,为Akt激活必须物质。二，PTEN过表达引起P27上调，P27为周期素依赖的激酶阴性调控者。三，PTEN在P27水平上作用似乎不依赖于PI3K/Akt途径的抑制。在几种过表达PTEN的肿瘤系早期引起细胞周期停止于G1期，晚期引起细胞死亡，在低生长因子的培养细胞中引起细胞死亡。PTEN不依赖PI3K/Akt途径的作用主要通过阻断胰岛素激活的MAPK途径磷酸化，

5、发挥其生长抑制作用[5]。故有人认为，PTEN对糖尿病的治疗有一定作用[6]。(2)与细胞粘附、铺展和迁移行为有关。细胞粘附力下降为肿瘤转移前提之一。粘着斑(focaladhesionkinase，FAK)为整合蛋白分布于粘着斑复合物。FAK表达的增加和活化在细胞迁移中具有重要作用[7]。PTEN可抑制纤连素诱导的肌动蛋白张力纤维的形成，并抑制细胞生长迁移至细胞外基质及浸润。这些细胞骨架介导的信号抑制常伴有FAK和P130Cas蛋白的脱磷酸化减少，表明这些蛋白的脱磷酸化可能受到PTEN控制。重组PTEN亦可使FAK体外脱

6、磷酸化，在培养细胞中亦如此[8]。PTEN还可通过其C2区域抑制细胞迁移，通过对383位苏氨酸残基的脱磷酸化而实现，该活性主要依赖于PTEN蛋白磷酸酶活性，而与其磷脂磷酸酶活性无关[9]。2.PTEN在正常组织发展中的表达在胚胎发展早期，很多组织显示PTEN表达[10]-11-(如中肾、胃、肝、中枢和外周神经系统等)。随着胚胎进一步发展，PTEN在不同组织中表达有所不同。所有器官系统中，PTEN在中枢和外周神经系统中表达最高，这种高表达贯穿从胚胎到胎儿整个胚胎发展过程，影响神经元干细胞的自我更新和增生。JoelleDup

7、ont[11]培育了MK－PTEN鼠(一种转基因鼠模型，人类PTEN在其乳腺上皮导管和腺泡中高度表达)以观察PTEN过表达对乳腺上皮细胞的影响。PTENmRNA水平与对照组相比，逐渐增高。从生后6周至青春期、哺乳期，哺乳10天后达到高峰，在乳腺复旧时下降。PTEN蛋白表达与mRNA表达在发展过程中显著相关。MK－PTEN母鼠生的小鼠开始哺乳后两天，30％小鼠死亡，存活者生长显著迟缓。形态学研究发现，妊娠期MK－PTEN鼠乳腺腺泡叶数目与野生型相比减少30％－35％。JianhuaHuang[12]等培养了腺病毒介导的过度

8、表达PTEN的血管平滑肌细胞，PTEN表达于血管平滑肌细胞，其过表达至少导致两种效应受到抑制①PI3K激酶，P70和Akt途径受抑制②血管源性生长因子(PDGF)诱导的血管平滑肌的增生、迁移和生存受抑制。由此认为PTEN过表达可以预防经皮下冠脉干预(如冠状动脉旁路移植)或其他血管干预措施后引起的新生内膜增生和狭窄。正