化疗后心脏毒性标志物研究进展

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1、抗癌药物心脏毒性损伤标志物研究进展罗霞程黎明*华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科，武汉430030作者简介：罗霞，女，1988年生，硕士，联系电话：13237124862，邮箱：luoxiaha@126.com*通讯作者：程黎明，女，1975年生，教授，chengliming2002@163.com肿瘤治疗过程中，各类抗癌药物及放疗可以引起心脏毒性并发症，影响患者预后或导致死亡。蒽环类药物（包括阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素及柔红霉素等）广泛应用于实体肿瘤及血液系统（如白血病、乳腺癌和淋巴瘤等）的治疗，是引起心脏毒性损伤最常见化疗药

2、物，临床数据显示其可引起进展性、不可逆性心脏毒性损害。心脏毒性可表现为心悸、心电图异常、左心室射血分数（Leftventricularejectionfraction，LVEF）下降，严重者甚至出现心力衰竭（Cardiacheartfailure，CHF），大多数CHF发生在蒽环类药物治疗后1年内，但也有少数在化疗结束数年后出现[1]。美国心脏病学会/协会（AHA/ACC）指出使用蒽环类药物治疗的患儿即使暂时无任何临床症状，也属于远期心力衰竭高危人群[2]。由抗癌治疗导致的心脏毒性损伤占肿瘤死亡病因的30%～50%，包括急性或亚急性心脏

3、毒性、慢性心脏毒性和迟发型心脏毒性等。心电图和心肌酶谱为目前临床常规检测项目，但缺乏特异性。LVEF是筛查心脏毒性的常用指标，然而，LVEF对于亚临床型心脏毒性十分不敏感，常低估心脏损伤程度，不能用于早期心脏毒性检测。近15年来，生物标志物因操作简便、省时、花费低而备受关注，它不仅能早期检测心脏毒性损伤还能用于预测心功能障碍，尽早干预从而减少心脏事件的发生。本文旨在对近年来出现的具有一定临床价值的生物标志物进行综述。关键词：抗癌药物心脏毒性标志物左心室射血分数1、抗肿瘤治疗相关的心脏毒性损伤化疗、放疗及靶向药物治疗等都是常见而有效的抗癌

4、方式，许多恶性肿瘤患者的生存及预后因此得到明显改善。然而部分患者不得不承受抗癌治疗引起的心血管副作用，如心律失常、心肌缺血、高血压、急性心力衰竭和迟发性心室功能障碍等。2011年，欧洲心脏病学会（theEuropeanSocietyofCardiology，ESC）正式提出抗癌治疗相关心血管副作用（Cardiovascularsideeffectsofcancertherapies）这一概念，并于2016年发布了抗癌药物心脏毒性管理指南[3]。2013版蒽环类药物心脏毒性防治指南也对抗肿瘤药物心脏毒性的概念进行了明确的定义，指出其具有以

5、下一项或多项特征：（1）左心室射血分数降低的心肌病，整体功能降低或室间隔运动显著下降；（2）充血性心衰相关症状；（3）充血性心衰相关体征，如第3心音奔马律、心动过速等；（4）LVEF较基线值降低至少5％至绝对值<55％，伴有充血性心衰症状或体征；或LVEF降低至少10％至绝对值<55％，不伴随症状或体征[4]；心脏毒性不可避免地影响患者的治疗疗效和生活质量，一些迟发型心力衰竭甚至会造成患者死亡，遗憾的是肿瘤治疗相关的心脏损伤常因缺乏合适的监测手段而未引起临床医生足够的重视。蒽环类药物、其他传统的化疗药物（如环磷酰胺、顺铂、异环磷酰胺和紫

6、杉醇等）以及免疫治疗和靶向治疗药物（如曲妥珠单抗、血管内皮生长因子受体抑制剂、BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂等）均可能引起心脏毒性损伤。其中有两种类型心脏毒性损伤最为常见并受到广泛关注。Ⅰ型是由蒽环类药物诱导的心脏毒性损伤，呈剂量依赖性、进展性、不可逆性。其发生机制与活性氧介导的氧化应激损伤有关，最终导致细胞坏死和凋亡。蒽环类药物诱导的心脏毒性损伤风险因素包括累积剂量、年龄、性别、其他心脏毒性药物的使用和是否接受放射治疗等，轻者表现为左心室功能不全，重者表现为进行性心肌病变。Ⅱ型是由曲妥珠单抗（赫塞汀）的靶向治疗引起，主

7、要表现为心肌细胞功能障碍（线粒体或蛋白功能异常），通常不伴有炎症等损伤因子释放。曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，能选择性作用于人表皮生长因子受体-2（HER2）的细胞外部分，阻止细胞内酪氨酸酶活化，抑制HER2依赖的肿瘤细胞的增殖及存活，从而有效治疗HER2高表达的转移性乳腺癌[5]。II型心脏毒性损伤与药物剂量无关，停药后可逆转，主要引起轻微的心脏超微结构改变。放疗也可引起心脏损伤。胸部放疗可引起急性心脏损伤如心包炎，也可引起迟发型心脏损伤如心力衰竭、心肌缺血、冠心病和心肌梗死等。放疗引起的心脏损伤机制尚未完全明确，

8、研究提示它是一个多因素共同参与的复杂过程，包括微血管及冠状动脉内皮损伤、DNA损伤、多种炎症因子及促炎因子的释放等。放疗引起的心脏损伤早期多处于亚临床期，治疗结束10年甚至更长时间才表现出明显的心脏病变症状