首发基金标书——申请成功模版

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1、项目信息表项目中文名称反向斑点杂交技术在预测抗癫痫药物致皮肤严重不良反应中的应用项目英文名称Anapplicationofreversedotblotinpredictionofcutaneousadversedrugreactionsinducedbyantiepilepticdrugs.申报指南代码项目申报单位名称北京三博脑科医院通讯地址北京市海淀区香山南路香山一棵松50号邮编100093单位类别医疗机构□中央所属□军队所属□企业所属□区县所属√其他组织机构代码卫生机构□市属卫生机构□区县所属卫生机构组织机构代码研究机构□市属科研院所组织

2、机构代码单位性质全额拨款单位（）差额拨款单位（）民营单位（√）单位上级主管部门组织机构代码合作单位序号单位名称无项目申请人姓名王梦阳性别√男□女出生年月1975年8月学历博士职称主治医师联系电话13671342949E-mailwangmengyang@yahoo.com.cn项目组成员总人数7人高级2人中级2人初级2人其他1人起始时间2012年1月终止时间2014年12月项目活动类型□应用基础研究□应用研究√技术开发与推广研究□其它预期成果□专利□技术标准□新产品□新工艺□新装置□新材料□计算机软件√论文□专著□研究报告□其他经费预算10.

3、4万元专项经费8万元匹配经费2.4万元其他经费0万元-15-项目摘要(400字以内)临床常用的抗癫痫药物（AEDs）卡马西平（CBZ）、奥卡西平（OXC）、拉莫三嗪(LTG)及苯妥英钠(PHT)引起皮肤过敏反应的几率较高，其中Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死溶解症(TEN)的死亡率达30%。亚洲人群HLA-B*1502等位基因与CBZ诱导的SJS／TEN高度相关，特别是汉族人群。其他三种AEDs可能也与HLA-B*1502或HLA-B*1301、Cw*0801及DRB1*1602其中的某几个等位基因高度相关，因此

4、在处方以上四种AEDs时有必要对相关等位基因进行筛查，特别是CBZ，而目前国内尚未立法批准。本研究率先将快速、经济、准确的反向斑点杂交技术（RDB）应用于该项筛查，拟分别入组对四种AEDs出现严重皮肤不良反应的患者及对照各10例，以DNA测序结果作为基因型诊断的金标准，统计应用RDB技术的时间成本、经济成本及准确率，结果与DNA测序为金标准进行对照。通过该项研究，我们首先要确认CBZ及以外三种AEDs致皮肤严重不良反应的相关等位基因，其次要确立RDB技术在该反应等位基因筛查中的优势地位，为实现商业化生产及尽快推进立法提供依据及技术支持。关键词

5、：（5个以内）反向斑点杂交，抗癫痫药物，皮肤严重不良反应，基因多态性-15-一、立题依据（限1000-2000字，附主要参考文献目录）1.国内外研究现状临床常用的抗癫痫药物(AEDs)中，卡马西平（CBZ）、奥卡西平（OXC）、拉莫三嗪(LTG)及苯妥英钠(PHT)的皮肤过敏反应较常见。以CBZ为例，它已在中国上市三十多年，是局灶性癫痫及全面性强直－阵挛发作的一线AEDs。服用CBZ的患者中，约有16%会出现轻微皮肤过敏反应，极少數病人可能引起严重过敏反应(约2～3/1000)，甚至致命。其表现程度从轻度斑丘疹到超敏反应综合征，甚至到严重的大

6、疱性损害—Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死溶解症(toxicepidermalnecrolysis，TEN)。严重皮肤不良反应的病死率可高达30％[1-3]。粗略计算，中国900万癫痫患者，服用以上4种药物的人数超过500万，如果用药不当，1-2万人会出现严重皮肤过敏反应，数千人可能因此而死亡。很多临床医生并不深晓该事件的严重性，即使有所认识，也无法提前预判。但是，2004年CHung等[1]一篇划时代的研究使这种预判成为可能。此后，多项来自台湾、香港、中国大陆、泰国、新加坡、泰国、马来西亚、印度及欧美、非洲的研

7、究重复出了Hung的结果，显示HLA-B*1502等位基因与CBZ诱导的SJS／TEN的相关性有明显的种族特异性，亚洲人群HLA-B*1502等位基因与CBZ诱导的SJS／TEN高度相关，特别是汉族人群。因此在汉族人群中检测HLA-B*1502基因可作为预防CBZ诱导的严重皮肤不良反应的一种重要手段[4-15]。2010年CHung等最新研究表明，OXC和PHT引起的SJS／TEN也与该位点高度相关，LTG也有一定相关性，此外PHT引起的SJS／TEN还与HLA-B*1301、Cw*0801及DRB1*1602高度相关[16]，但后述结果并未

8、得到广泛重复和认可。Locharernku[17]在2011年综述显示，HLA-B*1502等位基因筛选费用远低于SJS的治疗费用。因此，在处方以上药物时，相应等位