第二章 药用微生物

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1、第二章药用微生物在自然界几乎是无处不有、无所不在的微生物，具有产生各种各样不寻常化学结构和不寻常生物学活性化合物的无限潜力，这些化合物在医药上的应用是微生物资源开发利用的一个重要方面。自古以来，微生物药物就开始用于防病治病，特别是经过近几代人的努力，这类药物通过工业化生产大量投放市场，对于保障人类健康已经起到不可或缺的作用。2.1药用微生物资源开发利用的历史2.1.1微生物之间的拮抗现象一种微生物的生长如果造成对周围其他微生物生长的抑制，这种现象就叫做“拮抗”。1874年，W.Roberts发现某种霉菌能抑制细菌的生长，这是世界上最早报告的拮抗现象。1876年，J.

2、Tyndall也报告了一种青霉对各种细菌的拮抗作用。次年，法国著名细菌学家巴斯德（1822—1895）发现炭疽杆菌培养物被杂菌污染后对人体的感染力下降，并指出可利用这一现象治疗感染症。1885年，V.Babes和A.V.Connil采用交叉划线法观察到各种细菌之间的拮抗现象，同样推断这一现象可用于治疗感染症。1887年，B.Garre进一步发现，绿脓假单胞菌（Pseudomonaspyocyanea）产生的水溶性物质能够抑制包括葡萄球菌在内的各种细菌的生长，从而揭示了拮抗现象的本质。1889年，Doehle从一种细菌的培养液中提取得到对炭疽杆菌有拮抗作用的物质。同年

3、，Gosio由一种青霉的培养液中分离精制得到后来被命名为霉酚酸的抗菌活性物质。1899年，R.Emmerich和O.Low报告局部应用假单胞菌的培养滤治愈了皮肤感染症，这是世界上首次利用拮抗现象治疗感染症的实例。2.1.2第一个实用抗生素青霉素的发现1928年，英国学者AlexanderFleming(1881—1955)在研究葡萄球菌的变异时，发现一个培养皿在污染了霉菌，后来被确认为点青霉（Penicilliumnotatum）的菌落周围，出现了无葡萄球菌生长的透明抑菌圈。1938年，英国牛津大学的生理学家H.W.Florey开始了对微生物产生的抗菌物质进行系统的

4、研究。在E.B.Chain等化学家的协助下，于1940年成功地获得较为纯净的青霉素，用于对葡萄球菌和链球菌感染的实验动物进行治疗，产生了意想不到的惊人效果。这就是后人所说的对青霉素的第二次发现。在美国国家的支持下，以制药公司为中心的青霉素研究取得了很大进展：筛选获得了被称为产黄青霉（Penicilliumchrysogenum）的高产菌株，改良了培养方法，从而很快开始了大规模工业化生产。1941年，青霉素开始用于救治二战中的伤病员，进一步证明了它的无与伦比的疗效，被当时的人们誉为黄色的魔物。由于青霉素这一划时代抗生素的发现，Fleming、Florey和Chain同

5、获1945年诺贝尔医学生理学奖。在这一研究中开发的大规模通气、搅拌培养方法，也为后来各种抗生素和其他发酵产品的工业化生产打下了坚实的基础。2.1.3链霉素的发现与新抗生素开发的活跃期1939—1941年，R.Dubos和A.E.Oxford先后从土壤革兰氏阳性杆菌培养液中分离得到抗细菌抗生素短杆菌肽、短杆菌酪肽和从灰黄青霉培养液中获得抗真菌抗生素灰黄霉素。美国著名土壤学家瓦克斯曼（1888—1973）系统地研究了土壤中一类新的微生物—放线菌的拮抗特性，发现多数放线菌能够产生抗生素，并于1940年发现了放线菌素，1942年发现了链丝菌素。1943年，瓦克斯曼由鸡咽喉中

6、分离得到一株灰色链霉菌，从中发现不仅抗革兰氏阳性细菌，而且抗革兰氏阴性细菌，特别是对结核杆菌有效的链霉素。由于当时结核病对人类的威胁很大，因而链霉素的发现在社会上引起很大的反响，瓦克斯曼也因此获得了1952年诺贝尔医学生理学奖。青霉素和链霉素的发现并实用化，极大地推动了抗生素研究的发展。各种新抗生素不断被发现，使抗生素在抗感染化疗中发挥着日益重要的作用。随着抗生素的广泛使用，开始出现对抗生素耐药的病原菌。截止到1959年底，已发现的和实用化的抗生素分别达到1000多种和40余种。这一时期，被誉为抗生素研究的全盛期，抗感染化疗也进入了辉煌的抗生素时代。2.1.4半合成

7、抗生素的发展进入1960年以后，抗生素时代似乎从它的顶峰上跌落下来：大部分筛选工作都是重复过去已有的发现，寻找新抗生素变得越来越困难了；已有的抗生素也由于日益增加的耐药性问题和不断显现的副作用问题而困扰着医药卫生界。1958年，发现了青霉素的活性母核—6-氨基青霉烷酸（6-APA）；1960年，又获得头孢菌素的母核—7-氨基头孢烯酸（7-ACA）。这两种母核可分别由青霉素和头孢菌素C裂解得到。20世纪80年代以及最近，还由青霉素化学扩环分别获得了头孢菌素的另一种母核—7-氨基脱乙酰氧头孢烯酸（7-ADCA）和氯甲基头孢苄酯（GCLE）。用化学方法对这些母核重新装