cox及与其相关中药研究进展

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1、COX（前列腺素环加氧酶）及与其相关中药的研究进展　　本文回顾了上世纪有关前列腺素环加氧酶(COX)的研究，揭示COX同工酶的发现过程，并讨论了各种同工酶在疼痛、发炎、发热过程中所起的作用，解释了应用COX抑制剂后出现副作用的原因。此外，本文还就对COX活性有抑制作用的中药研究作一综述，希望能为今后COX及相关中药的研究指明方向。1COX酶研究概况1.1早期研究早期研究发现，体内前列腺素的增加可以引起发热、发炎、痛阈值降低等炎症反应。这一发现使前列腺素成为治疗炎症及发热药物的作用靶点。临床在使用非甾体类药（NSAI

2、Ds）时发现该类药物具有抗炎、解热、镇痛的作用，于是将其作为解热抗炎药应用。经研究发现，NSAIDs产生治疗作用的根本原因是这类药物在治疗量血药浓度时就能很好地抑制COX酶。这种酶属于二聚体膜蛋白，具有过氧化物酶及环加氧酶的活性，是体内合成前列腺素的关键酶［1］。正当人们为发现了一种有效的抗炎药感到兴奋之时，临床却发现，大多数NSAIDs在发挥治疗作用的同时都伴有胃肠不适、凝血障碍等副作用，给患者带来不少痛苦。这在一定程度上限制了NSAIDs的广泛应用。对NSAIDs产生副作用的原因的研究结果表明，正是NSAIDs

3、抑制了COX活性，阻断胃黏膜等组织中具有保护作用的前列腺素的合成，才引起了一系列的药物副作用。　　那么，是不是所有NSAIDs都具有上述的副作用呢？这些副作用是不是不可避免呢？这时临床上某些NSAIDs的“异常”作用就受到了人们的关注在止痛和解热方面，对乙酰氨基酚和其他阿司匹林类药物作用相仿，但其抗炎活性很弱，在肠胃及血小板聚集方面基本不表现副作用；对乙酰氨基酚对脑内COX的抑制作用强于对外周COX的抑制作用；吲哚美辛对不同组织内提取的COX的抑制活性有所不同，等等。为了解释这些所谓的“异常”现象，研究者们提出了C

4、OX存在同工酶的假说。1.2COX同工酶的发现Needleman等人用结扎兔子尿道的方法制造肾炎模型时发现：结扎侧肾脏分泌前列腺素的能力大大增加，而对侧肾脏的分泌能力并没变化［2］。他们认为这是COX同工酶存在的结果。此后的许多实验也都支持COX同工酶的假说。有人发现，糖皮质激素能够阻断一种COX的分泌，但不影响细胞内COX的总量［3］；Wong等用免疫组化的方法发现在大鼠卵巢内有两种COX，其中一种的表达还受激素的调节［4］；Simmons等在研究转染Roussarcoma病毒的纤维母细胞早期应答基因的表达情况时

5、分离了一个新的mRNA，由它编码的蛋白质在序列上与精囊中获得的COX高度相似，但又有不同［5］；Herschman等发现佛波酯可诱导Swiss3T3细胞表达一种cDNA，由这种cDNA编码的是一种新COX，地塞米松可以抑制这种COX的分泌［6］。随后，Needleman等人也证明了他们发现的新COX与Simmons和Herscham发现的COX是同一种酶。　　人们将已发现的这两种酶分别命名为COX1（指最初从精囊中分离得到的，分布较广的COX）和COX2（指可诱导分泌型COX，主要存在于脑内）。由于COX属于二聚体

6、膜蛋白，纯化这种蛋白质难度很大，所以COX1和COX2的晶体结构到1994［7］年和1996［8］年才得以公布（见图1），其中120精氨酸和355酪氨酸决定了COX与NSAIDs特异性结合。虽然COX1、COX2两酶活性催化区域的序列极其相似，但在该区域内的“结合通道”是完全不同的。COX1中占很大比重的异亮氨酸改变为COX2中523位点的缬氨酸（相当于COX1酶509位点）时，能使COX产生一个“边袋”，这个“边袋”为COX2的特异性抑制苯硫胺类药提供了结合位点；若将COX2上的这个缬氨酸残基变回到异亮氨酸残基，

7、则选择性COX2抑制剂就不再起作用［9］。　　COX2在神经组织内的含量远远大于其在精囊中的含量，它的表达与炎症并不直接相关。正常大鼠脑内存在大量COX2，脂多糖刺激大鼠的其他部位会引起脑内COX2的进一步分泌［10,11］。肾脏的致密斑内也含有丰富的COX2，因此某些病人服用COX2抑制剂后会导致高血压和体液潴留［12,13］。图1左图为NSAIDs与COX1的结合位点的简图。其中120精氨酸残基和355酪氨酸残基（1和8）是大多数NSAIDs中羧基的结合位点。芳香环类化合物则常与疏水性结合位点及385酪氨酸残基

8、结合（5），而阿司匹林可以与530丝氨酸残基结合。COX1中523异亮氨酸残基（6）、384亮氨酸残基（3）、503苯丙氨酸残基（4）及513组氨酸（7）都是非常庞大的残基，且前三者结合紧密。右图描述了COX2的结合位点。其中120精氨酸残基、355酪氨酸残基、385酪氨酸残基和530丝氨酸残基的作用与COX1中的相同。但4号位上的残基变成了503亮氨酸，较