优化抗菌治疗：概念和意义

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1 何礼贤复旦大学附属中山医院复旦大学呼吸病研究所优化抗菌治疗：概念和意义OptimigingAntibacterialTherapyConceptandRole 目　录临床抗菌治疗现状优化抗菌治疗的必要性和重要性优化抗菌治疗概念的形成和表述优化抗菌治疗核心思想解析优化抗菌治疗前景展望3 临床抗菌治疗现状不容乐观抗菌药物应用混乱和滥用现象十分严重，引起医学界，社会和政府关注和不安耐药导致病死率增加和医疗资源浪费抗菌药物研发步伐减慢，而感染性疾病仍需依靠抗菌药物的积极治疗4 我国抗菌药物销售量占药品总量的35％～40％(西方国家2％～21％)。用药排序前15位中抗菌药物占10～11种（西方国家为0～2种）全国40家综合性大型医院抗菌药物金额占全部药品金额的1/3以上上海市2001年前20位药品总金额为8.0783亿元，抗生素占11种，金额为4.6506亿元，占57.57％。2003年这种状况没有改变抗菌药物的总体使用情况中国处方药2003;12:21-255 中国WHO美国英国1997年（67％～82％）4大洲15国家47所医院调查（19）20%22%2003年55.81％（中位数）(7.49％～98.76％)30％住院病人抗菌药物使用率（中国/世界）6 全国调查上海调查教学医院52.24％<300张床医院63.29%呼吸科82.36％外科>60%(泌尿73.36%)儿科≥82％综合ICU76.61％中医科35.1％三级医院25.0％二甲医院35.1％使用率>80%二乙医院28.1％（3家>90％，两家为中医院）住院病人抗菌药物使用率（全国/上海,2003）7 不适当的联合应用和疗程过长全国调查301医院调查联合治疗比率2联33.6％（0～72.89％）≥3联4.92％（0～26.03％）围手术期用药疗程过长占43.58％术前（>1d）占22.04％术后（>8d）占29.82％(医院感染管理学2000)8 中山医院1986.1～1989.12住院肺炎更换治疗青壮年/无基础疾病/社区感染（N＝170）老年/基础疾病/医院感染（N＝142）疗程≤3d10.4％20.8％3~7d64.8％47.9％>7d24.8％31.3％原因无效8.8％26.4％效差20.0％22.6％副作用0.8％0巩固治疗39.2％23.4％不详32.2％27.6％缺少依据，频繁更换抗菌素上海医学1991;14:2209 目　录临床抗菌治疗现状优化抗菌治疗的必要性和重要性优化抗菌治疗概念的形成和表述优化抗菌治疗核心思想解析优化抗菌治疗前景展望10 现实的客观要求不合理用药上升耐药率上升新药开发难度增大和步伐减变11 对临床抗菌治疗的研究不断深入耐药机制→减少抗菌药物选择性压力→防止耐药药理学特别是PK/PD原理、MPC假设…临床、流行病学、药物经济学：证据12 关于合理应用抗菌药物已有的一些提法3R：RightPatientRightTimeRightAntibiotic3D：DrugDoseDuration13 是否可以找到？新目标、新思路、新策略14 目　录临床抗菌治疗现状优化抗菌治疗的必要性和重要性优化抗菌治疗概念的形成和表述优化抗菌治疗核心思想解析优化抗菌治疗前景展望15 整合概念：优化抗菌治疗RightPatient（有指征的病人）RightAntibiotic（合适的抗生素）Dose（剂量及其分配，即方案）Duration（疗程、包括开始时间）MiximalClinicalOutcome（尽可能好的临床结果）MinimalResisitance（尽可能低的耐药）2R+2D+2M2RDM16 国际方面2005年4月的新英格兰医学杂志（TheNewEnglandJournalofMedicine）提出了优化抗菌治疗概念17 优化抗菌治疗的一般表述在有指征的患者，根据不同病情(分层)，结合当地药敏资料，优选抗菌药物并设计治疗方案(剂量、给药途径、给药次数和给药时间、疗程)，以最大限度地杀灭致病菌，获取最佳疗效，并且避免和防止耐药，节约医疗费用18 优化抗菌治疗的核心思想提高初始治疗的成功率在合适条件下缩短疗程减少耐药19 优化抗菌治疗概念的优越性与“合理应用抗菌药物”的比较更高：不仅疗效好，而且要求能够防止耐药和更好的药物经济学效果。与“抗菌药物监管”的比较更全面：将控制抗菌药物应用及将药物用得更好统一起来，更全面，更平衡。20 目　录临床抗菌治疗现状优化抗菌治疗的必要性和重要性优化抗菌治疗概念的形成和表述优化抗菌治疗核心思想解析优化抗菌治疗前景展望21 优化抗菌治疗核心之一提高初始治疗成功率 优化抗菌治疗核心－－提高初始治疗成功率提高初始治疗成功率，需要从下述几个方面着手：诊断正确是治疗的前提－贯穿始终的问题，并不断修正充分评估宿主因素－矫正不利感染控制的因素选择正确的抗感染治疗方案－病原体与抗菌药物恰当应用非抗菌药物治疗手段23 选择正确的抗感染治疗方案－－把握下述因素充分估计责任病原体，并掌握责任病原体耐药性充分掌握抗菌药物特性、用法和剂量，并评估抗菌药物安全性其它因素（生物利用度、患者依从性）24 选择正确的抗感染治疗方案－－有效提高各类型呼吸道感染初始治疗成功率循证医学证实：选择正确的抗感染治疗方案，可有效提高各呼吸道感染类型的初始治疗成功率社区获得性肺炎早发医院获得性肺炎肺脓肿/吸入性肺炎慢性阻塞性肺疾病急性发作25 社区获得性肺炎（CAP）CAPRIE研究证实－－莫西沙星疗效优于左氧氟沙星BayerPharmaceuticalsCorporationDataonFile.Study#10872Anzuetoetal.ICAAC2004.本研究采用前瞻性、双盲、多中心、对照试验设计老年CAP患者141名接受莫西沙星400mgPOQD，140名接受左氧氟沙星500mgPOQD，疗程7-14天。有效率（%）26 有效率（%）ITT人群:95%CI（-9.7-14.9）PP人群:95%CI（-9.8-16.0）治疗后7-10天的临床有效率早发医院获得性肺炎（HAP）研究证实－－莫西沙星临床有效率高于头孢曲松本研究为跨国、多中心、前瞻性、随机非盲研究HAP患者随机接受莫西沙星400mgIV/QDQD或头孢曲松2gIVQD后改为头孢呋辛500mgIVBID，疗程为7-14天27 BAY12-8039/10381(MAP)Meeting,10November,2004,Elberfeld.有效率（%）肺脓肿/吸入性肺炎MAP研究证实--莫西沙星临床治愈率优于氨苄西林/舒巴坦本研究为多中心、前瞻性、随机、非盲研究MAP（肺脓肿和/或吸入性肺炎患者）随机接受莫西沙星400mgIVQD×6D后转为400mgPOQD或氨苄西林/舒巴坦1gIVTID×6D后转为750mgPOBID28 慢性阻塞性肺疾病急性发作（AECOPD）研究证实－－莫西沙星临床疗效显著优于左氧氟沙星本研究为多中心、随机、开放、阳性对照和非对照的国内Ⅲ期临床研究莫西沙星组（n=82）和左氧氟沙星组（n=87），莫西沙星400mgIVQD与左氧氟沙星200mgIVBid。国内Ⅲ期临床试验有效率（%）29 优化抗菌治疗核心之二在合适条件下缩短疗程 AECB和AECOPD短程治疗1988-2001年文献报道6629例AECB和AECOPD各种方案不同疗程治疗结果结果：3～5dVs8～14d疗程疗效相似MOSAIC研究证明MOX.5d疗程稳定期更长AntibioticoptimisationP.503200531 短程治疗减少耐药795例6~59个月龄的门诊儿童随机试验阿莫西林：90mg/kg·d×5d（N＝398）40mg/kg·d×10d（N=397）第28d鼻咽部PNSP短程组　24%（基线27％）标准组　32％（基线26％）OR　　0.7795%CI0.60-0.97P0.03结论：短程高剂量抗生素治疗可作为一种干预措施，对减少耐药菌传播有意义JAMA2001;286:49-5632 成功短程治疗所需要的条件宿主因素病原体因素临床因素药物因素1.免疫健全2.白细胞计数足够3.白蛋白正常4.足够的水分5.依从性好1.对抗生素敏感2.低自发突变率3.细胞外病原体4.快复制率1.易进入部位，非生物膜病2.无异物3.无生命威胁4.单一病原体感染5.非封闭腔隙感染6.无不利的环境因素7.早期感染1.杀菌剂2.快速起效3.不存在诱导突变特性4.易穿透至组织5.作用于非分裂细菌6.不受不利状态的影响AntibioticOptimasationP494,200533 优化抗菌治疗核心之三减少耐药 CanadianBacterialSurveillanceNetwork,July20.2004加拿大氟喹喏酮类耐药的肺炎链球菌监测（CBSN1988-2004)耐药率（%）35 喹诺酮类的MPC比较为更有效的杀灭病原菌（包括耐药菌株），需要喹喏酮类的浓度在相当长的时间内等于或高于MPC莫西沙星的血清浓度18h内均高于MPC90，而左氧氟沙星为0h喹喏酮对临床分离的肺炎链球菌的活性药物MIC90MPC90CmaxTime>MPC90莫西沙星0.2524.518h左氧氟沙星185.70HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.36 BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.MIC90=1mg/LMPC90=8mg/L左氧氟沙星血清浓度与MPC的关系（对于肺炎链球菌）血清浓度（mg/L）时间（h）37 莫西沙星血清浓度与MPC的关系（对于肺炎链球菌）WiseR.ClinDrugInvest.1999;17:365-387.BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.MIC90=0.25mg/LMPC90=2mg/L时间（h）血清浓度（mg/L）38 肺炎链球菌游离药物AUC/MIC比值游离AUC/MICAdaptedfromDoernGV.ClinInfectDis.2001:33(suppl3):S187-S192;BallP.Thequinolones:historyandoverview.In:AndrioleVT,ed.TheQuinolones.3rded.SanDiego,Calif:AcademicPress;2000:1-31.左氧500mgqd加替400mgqd莫西400mgqd050100150200250300左氧750mgqd(25-42)(55-88)(80-133)(148-240)临床有效AUC/MIC=35预防耐药AUC/MIC=1001003539 加拿大用于RTI的呼吸氟喹诺酮药物处方量近年来的变化CanadianBacterialSurveillanceNetwork,July20.200440 目　录临床抗菌治疗现状优化抗菌治疗的必要性和重要性优化抗菌治疗概念的形成和表述优化抗菌治疗核心思想解析优化抗菌治疗前景展望41 推进优化抗菌治疗意义和有待解决的问题不仅对临床医学而且对生态和社会有重要作用，符合持续发展的要求必须从新的高度理解和认识，需知难而进！需要配合和支持：临床微生物学临床药学、药物经济学信息（方向之一：电脑处方）管理继续教育...42 优化抗菌治疗：目前可以借鉴和研究的策略转换治疗（switchingtherapy）循环治疗（cuclingtherapy）抗生素干预（Antibioticintervention）降阶梯治疗（De-escalationtreatment）短程治疗（Abbreviatedcoursetreatment）43 优化抗菌治疗：实践中的预期难点实践中的预期难点基层医生难于掌握各部门间难于达成的共识和协调研究支撑不足专家层面可能也有一个接受的过程宣传：学术刊物和大众媒体结合44 优化抗菌治疗：行动基层医生及专家：不断加强呼吸道感染优化抗菌治疗的学术知识学习和实践成为“优化抗菌治疗”的倡导者和实践者各个部门之间：逐步提高理解和认识，达成的共识和协调加强相关的研究支撑，提供科学的学术支持45 优化抗菌治疗推动医学进步46