临床药代动力学研究及相关问题胡蓓

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1、临床药代动力学研究及相关问题北京协和医院临床药理中心胡蓓1概念药代动力学（PK）药效动力学（PD）PK/PD治疗剂量途径血浆浓度效应作用部位2PK基础定义药物代谢动力学=药物在体内发生了什么3PK基础定义吸收分布消除Resorption=Absorption+firstpasseffect4PK基础吸收吸收=药物从给药部位转移到附近的组织5PK基础吸收口服进入剂量例如：药物S已不是吸收的问题了肠壁肠腔体循体吸收代谢代谢测量部位粪便小肠肝首过效应（两部分）6PK基础吸收分布消除7PK基础分布蛋白结合f(u)=1n[P]

2、1+[K]+[D][P]：蛋白浓度n：固定作用部位的数量[K]：亲和常数[D]：药物浓度1.00.80.60.40.2010-60.2510-52.510-42510-325010-22500药物浓度a-酸性糖蛋白白蛋白碱性药物酸性药物相比于白蛋白，a-酸性糖蛋白更容易被饱和8PK基础吸收分布消除9PK基础消除代谢吸收和分布Ⅰ相代谢例：CYP酶－微粒体Ⅱ相代谢例：磺基转移酶－胞浆排泄10代谢PK基础消除化合物Ⅰ相代谢产物Ⅱ相代谢产物活动酶酶毒性11PK基础消除代谢肝代谢，还有肠、肺、血液…代谢=酶类抑制、诱导、互动基

3、因、年龄、环境的影响区域内和区域间的个别差异性P450所涉及的药物代谢%CYP3A43%CYP2A62%CYP2C194%CYP2D630%CYP2E15%CYP1A26%CYP2C910%冬夏食物不同诱导可能不同12PK基础消除肠肝循环肝胆汁肠药物和代谢物的消除13尿排泄的机制4.肾小球过滤+分泌物+重吸收PK基础消除0＜CLR＜625ml/min－在pH=6环境下非离子化的亲脂性化合物14PK基础参数不同剂型采用不同的给药途径血液样品尿，粪便，胆汁…15PK基础参数Cmax浓度吸收（主要的）分布消除时间＋＋Res

4、orption16PK基础参数浓度CiCi/2t1/2分布+消除纯粹消除时间17PK基础参数浓度AUC=曲线下面积=药物暴露的评估时间18I期临床药代动力学研究的方案设计SFDA指导原则根据药物的特点设计研究19制定I期临床研究方案经常遇到的问题如何确定起始剂量如何进行剂量分组如何确定最大耐受剂量为什么要进行单剂给药的药代动力学研究为什么要进行多剂给药的药代动力学研究是否需要进行特殊人群的药代动力学研究是否需要进行代谢产物的药代动力学研究20起始剂量：来自动物实验未观察到不良反应的剂量〔no-observed-adv

5、erse-effect-level(NOAEL)〕换算成人体剂量后的一个分量（e.g.,halflogorless）。制定I期临床研究方案经常遇到的问题21确定起始剂量的原则：安全、科学确定起始剂量参考的文献：GuidanceforIndustryandReviewersEstimatingtheSafeStartingDoseinClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers(FDA,CDER)I期研究起始剂量的确定FDA对于I期临床研究提出了人体等效剂量

6、HED(humanequivalentdose)的概念，从动物实验数据推算可能产生等价药效的人体剂量。22GuidanceforIndustryEstimatingtheMaximumSafeStartingDoseinInitialClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteersU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandRe

7、search(CDER)July2005PharmacologyandToxicologyI期研究起始剂量的确定23动物品种小鼠b大鼠b比格犬b成人b标准体重/kg0.020.1510.060.0表面积/m20.00660.0250.51.62体重系数0.08980.08860.10770.1057系数S362037小鼠a1.000.5000.1500.081大鼠a2.001.000.3000.162比格犬a6.673.331.000.541成人a12.336.171.851.00例：已知150g（标准体重）大鼠用5

8、mg.kg-1，求成人（标准体重）的用药剂量：查表，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的剂量为：Db=Da.Rab=5*0.162=0.81mg.kg-1。Db=Da.Rab（Da和Db是标准体重剂量，mg.kg-1,Rab是换算系数）举例：I期研究的起始剂量确定引自：www.cncro.com24举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定多数