前言 - 医疗器械法规技术服务首选弗锐达 医疗器

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1、附件1结核分枝杆菌特异性细胞免疫反应检测试剂技术审查指导原则（征求意见稿）一、前言本指导原则旨在指导注册申请人对结核分枝杆菌特异性细胞免疫反应检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。本指导原则是对结核分枝杆菌特异性细胞免疫反应检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项

2、，也不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。二、范围19结核分枝杆菌特异性细胞免疫反应（即γ-干扰素释放试验，IGRAs）的主要原理：受到结核分枝杆菌抗原刺激致敏的T细胞再次遇到相同抗原时，可产生γ-干扰素，IGRAs通过检测全血或者分离自全血的单核细胞（P

3、BMC）在结核分枝杆菌特异性抗原刺激下产生的γ-干扰素，判断受试者是否存在结核分枝杆菌感染。目前，国际上较成熟的IGRAs有2种：（1）采用酶联免疫吸附实验（ELISA）方法检测全血中致敏T细胞再次受到结核分枝杆菌特异性抗原刺激后释放的γ-干扰素水平；（2）采用酶联免疫斑点技术（ELISPOT）方法测定在结核分枝杆菌特异性抗原刺激下，外周血单核细胞中能够释放γ-干扰素的效应T细胞数量。上述两种检测方法的原理类似，检测技术和操作程序略有不同，采用的结核分枝杆菌特异性刺激抗原主要存在于结核分枝杆菌复合群中，在卡介苗

4、和大多数非结核分枝杆菌中缺失。结核分枝杆菌特异性细胞免疫反应检测试剂是指：利用免疫学检测技术，如ELISA或ELISPOT技术等，以结核分枝杆菌特异抗原刺激T细胞产生的γ-干扰素为检测靶标，对人静脉全血中的结核分枝杆菌特异性细胞免疫反应进行体外检测的试剂，用于结核分枝杆菌感染的辅助诊断或用于结核病的辅助诊断。本指导原则的技术要求是基于ELISA和ELISPOT方法建立的，对于其他免疫学方法，可能部分要求不完全适用或本文所述技术指标不够全面，申请人可以根据产品特性对不适用部分进行修订或补充其他的评价和验证，但需阐

5、述不适用的理由，并验证替代方法的19科学合理性。本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产品。三、注册申报资料要求（一）综述资料综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、研究结果的总结评价以及国内外同类产品上市情况介绍等内容。其中，同类产品上市情况介绍部分应着重从预期用途、方法学、检验原理、结核分枝杆菌特异性刺激抗原以及最低检出限等方面写明申报试剂与目前市场上已获批准的同类产品之间的主要区别。若结核分枝杆菌特异性刺激抗原为新抗原，则应详细论述其能提高该类试剂灵敏度和特异性的科学依

6、据，并提供充分的支持资料。综述资料应符合《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号，以下简称《办法》）和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）的相关要求。（二）主要原材料的研究资料应提供主要原材料如抗原肽/重组抗原、抗体、阴性对照、阳性对照、标准品（γ-干扰素）、酶、以及企业参考品等的选择与来源、制备过程、质量分析和质量控制标准等的研究资料。若主要原材料为企业自己生产，其生产工艺必须相对稳定；如主要原材料购自其他供货

7、商，应提供的资料包括：供货商提供的质量标准、出厂检定报告或性能指标证书，以及该原材料到货后的质量检验资料。19企业参考品：申请人应提供企业参考品的详细的来源、制备和确定等资料。对于采用ELISPOT方法的申报试剂，企业参考品至少应包括：阴性参考品、阳性参考品和重复性参考品。其中，阳性参考品建议采用结核病患者（菌阴和菌阳）的全血，阴性参考品建议采用随机健康人群和非结核病患者的全血，重复性参考品建议采用结核病患者的全血。鉴于冻存循环会损害全血样本中细胞的免疫功能，不建议采用冻存的全血作为企业参考品。对于采用ELIS

8、A方法的申报试剂，企业参考品至少应包括：阴性参考品、阳性参考品、最低检测限参考品、线性参考品、准确度参考品和精密度参考品等。其中，阴性参考品、阳性参考品和精密度参考品的设置可参考采用ELISPOT方法的申报试剂的相关要求；最低检测限参考品、准确度和线性范围参考品，主要考察ELISA部分的性能，可采用含有γ-干扰素的溶液（建议采用血浆作为基质溶液）。对于阴性/阳性对照：申报试剂的质控体系