药物冷冻干燥程序开发和放大

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1、药物冷冻干燥程序开发和放大pharm.vogel.com.cn/2013/0415/paper_48501.html流程工业2013年第5期p32-33药物冷冻干燥程序开发和放大杨纯，詹成裕,张俊林(安士制药（中山）有限公司，广东中山528437）作为工业化的干燥手段，冷冻干燥在食品加工、药物生产和生物技术等领域得到广泛的应用,对于热敏物质和生物制品具有特别优势。本文介绍药物冷冻干燥程序的开发及放大。1冷冻干燥基本过程冻结是冻干过程起始阶段。随着制品温度Tp(producttemperature)降低,水开始形成冰核的温度为成核温度Tn(nucleationtemperatur

2、e)。有时Tp降低到其冰点以下才开始成核。成核释放结晶热使Tp回升到其冰点，回升的幅度为过冷度。结晶体系冰晶逐渐增长残余溶液浓缩,达到过饱和时溶质以结晶析出。体系温度保持不变直至完全固化成为冰和溶质结晶的混合体，此时温度即共晶温度Teu(eutectictemperature)。无定形体系温度下降到某一程度时，冰晶不再继续增大残余溶液浓缩到最大程度，溶质与剩余的水分形成粘度极大的玻璃态。此刻温度即玻璃化转变温度Tg＇(glasstransitiontemperature)。介于结晶体系和无定形体系之间是混合体系，冻结过程中某些组分结晶或部分结晶，其余的形成玻璃态，该体系存在Tg

3、＇和Teu。通常隔板温度Ts（shelftemperature）降低到比Tg＇或Teu低10℃以上，保持1-2h确保制品完全固化。尽量避免液面高度超过2cm[1]。退火是将已冻结的制品回升10℃-20℃维持1-4h，然后降至原冻结温度进入保温阶段。可用冷冻干燥显微镜（FDM）和差示扫描量热法(DSC)6-6药物冷冻干燥程序开发和放大优化退火温度和时间。退火使冰晶增大降低干燥层阻力加快升华；提高无定形体系的Tg＇；减少升华干燥速率的瓶间差异；促进溶质（例如赋形剂甘露醇）的完全结晶，避免在冻干过程重结晶引发破瓶或产品储存期间重结晶影响稳定性。退火也是双刃剑，冰晶的增大以及组分的重结

4、晶可能会破坏蛋白质或活细胞结构；磷酸盐﹑琥珀酸盐或酒石酸盐缓冲剂易于重结晶，可能改变制品冻干期间的pH[2]。制品完全冻结后，即转入升华干燥阶段，将已冻结的冰以升华方式排除。升华的推动力是制品升华界面与冷凝器的压力差。冻结的结晶体系升温超过Teu,，冻结的无定形体系升温超过Tg＇，会导致制品结构塌陷。FDM测定塌陷温度Tc（collapsetemperature）最准确。也可以用DSC测定的Tg＇或Teu作为Tc的估计值。电阻法常用于测定Teu，但不能准确测定Tg＇。光学相干断层扫描冻干显微镜在单瓶冻干机升华干燥过程中，从玻璃瓶外实时观测瓶中制品塌陷现象，可更准确地确定Tc[3

5、]。通过调节冻干箱压力Pc（chamberpressure）和Ts，间接调控制品温度Tp。可用下面公式计算Pc（帕）[1]:Pc=38.67×10(0.019×Tc)启动真空泵,当Pc降到预期水平而且冷凝器温度到＜-50℃，开始提高Ts为升华提供热能。确定Ts宜采取梯度升温，Ts每升高5℃保持30min再观察Tp。直到Tp稳定在低于Tc2℃至5℃的水平。如果制品得到的热量超过升华消耗的热量，可能使Tp逐渐升高超过Tc造成塌陷。这时可将Ts再降低5℃减少供热。Ts调整宜在升华干燥前2/3阶段进行，否则为时已晚。升华干燥终点判断以皮拉尼压力比对法最可靠。其中电容式压力计不受气体成分

6、影响，显示绝对压力。皮拉尼真空计6-6药物冷冻干燥程序开发和放大通过被气体分子夺取的热量来计算压力。升华干燥早期冻干箱主要气体是水分，因此皮拉尼真空计显示的压力远比电容式压力计高。当升华的水分大为减少，其压力数值明显下降趋向于电容式压力计数值，提示升华干燥到达终点[4]。目前普遍依赖Tp判断终点。当多个Tp上升趋近Ts,提示冰已消失不再需要升华热了。亦可用压力升法判断终点，具体指标要结合所用冻干机和制品批量经反复试验确定。制品中的冰全部升华后即转入解析干燥阶段，来降低制品内非冻结水。结晶体系制品在升华干燥时已除去绝大部分水分，可以快速（0.3-0.4℃/min）提升Ts到预定水

7、平。无定形体系玻璃态包裹的水分需要扩散到玻璃体表面蒸发，搁板升温宜缓（0.1-0.15℃/min）以免导致塌陷。最终Ts常达40℃至50℃,保持3-6h。多个Tp上升趋于Ts同时冷凝器温度降低提示解析干燥结束。亦可在解析干燥0﹑2﹑4﹑6和8h进行压力升测试并取样化验水分，确定特定冻干机在特定批量的压力升终点判断指标。每次压力升测试宜≤30s避免Tp过度升高[5]。2冻干程序的开发放大参考配方各组分的物理化学性质及其冻干特性，经小试确定冻干关键参数Teu、Tg＇和Tc，然后草拟冻干程序。要明