2-烷基-3h-色烯[2,3-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物的合成

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1、2-烷基-3H-色烯[2,3-d]嘧啶-4(5H)-酮衍生物的合成陈国强、黄计军、宋化灿*（中山大学化学与化学工程学院有机所）摘要：在抗癌药物中有一类抗代谢药物含有嘧啶环结构，如氟尿嘧啶、氮杂胞苷等。另外有报道色烯类衍生物可以强烈的抑制微管蛋白聚合，从而发挥抗癌作用。如果将嘧啶环和色烯这两种活性结构组合在一起，得到的化合物很可第六届创新基金批准号：200606第一作者：中山大学化学与化学工程学院材料化学专业02级本科生陈国强*指导老师：宋化灿教授Email:cedc19@zsu.edu.cn能也会具有类似的药物活性。我们根据这一构想，以丙二腈、芳香醛、酚以及乙酸酐、丙酸酐为原

2、料，设计合成了同时含有色烯和嘧啶环结构的系列化合物，并利用核磁，质谱，红外等方法对这些化合物进行了表征。共得到12个色烯并嘧啶酮类化合物，均为新化合物。同时得到10个色烯类化合物，其中有4个是新化合物。关键词：嘧啶，色烯，合成一、前言世界卫生组织预测未来10年全球将有8400万人死于癌症。2005年大约有760万人死于各种癌症，占当年5800万因各种疾病死亡总人数的13％。癌症严重地危害着人类的健康，各国都投入了大量的人力和资金进行抗肿瘤药物的开发。在抗癌药物中有一类抗代谢药物含有嘧啶环结构，如氟尿嘧啶、氮杂胞苷[1]等。这类药物通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧

3、啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存、复制所必经的途径，最终导致肿瘤细胞的死亡。另外，色烯类衍生物[2,3]可以强烈的抑制微管蛋白聚合，结合位点是β－微管蛋白上的秋水仙碱位点或者位于其临近部位，该类化合物对多种癌细胞都表现出良好的抑制作用，多数化合物的半数抑制浓度IC50可以达到0.018-2.0μM。如果将嘧啶环和色烯这两种活性结构组合在一起，得到的化合物很可能也会具有类似的药物活性。根据这一构想，我们设计合成了结构中同时含有色烯和嘧啶环结构的系列化合物，并利用核磁，质谱，红外等方法对这些化合物进行了表征。期待从中可以得到具有较好抗癌活性的化合物。二、实验2.1合成路线：色烯

4、类产物[4,5]色烯并嘧啶酮类产物[6]62.2仪器与试剂核磁共振仪：VARIANMercury-Plus300；质谱仪：岛津LCMS-2010A(ESI)；DSQ(Thermo)(EI)；红外光谱仪器：BrukerEquinox-55FT-IR；所用试剂均为分析纯或化学纯。2.3实验内容2.3.1色烯类化合物的合成合成方法：1)将10mmol的醛和11mmol的丙二腈溶于50ml的无水乙醇中，滴加滴催化量的哌啶，室温或50－80℃搅拌0.5h，TLC监测反应。等醛消失后，停止反应，静置冷却，抽滤，干燥得中间体。2)将2mmol1)步产品及2mmol酚溶于20ml的无水乙醇中

5、，室温或加热到80℃，搅拌24h，TLC监测反应。等1)步产品消失后，停止反应，静置冷却，抽滤，干燥得色烯类产物。如产品未析出，减压蒸除溶剂，剩余油状物用柱层析分离，洗脱剂用乙酸乙酯和石油醚（1:1）。2.3.2色烯并嘧啶酮类化合物的合成合成方法：将1mmol色烯类产物加入5－10ml乙酸酐或丙酸酐中，120℃搅拌24－48h，TLC监测反应。等原料消失后，停止反应，静置冷却，抽滤，洗涤，干燥得色烯并嘧啶酮类产物。如产物未析出，则浓缩溶液，冷冻至析出沉淀。表1产物表征IDHNMR(DMSO,300MHz)IR(KBr)MSm/z(%)AⅠδ:3.81(s,3H),4.64(s

6、,1H),5.30(s,2H),6.22(d,J=2.1Hz,1H),6.26(dd,J=8.2Hz,2.1Hz,1H),6.60(d,J=8.1Hz,1H),6.90(s,2H),7.29(d,J=8.1Hz,2H),7.89(d,J=8.4Hz,2H).ν:3445,3386,3336,2996,2948,2182,1720,1646,1572,1510,1407,1281,1169,1114,1042,878,796,758,613.EI321(M＋,14).BⅠδ:4.66(s,1H),5.29(s,2H),6.21(d,J=1.8Hz,1H),6.26(dd,J=8

7、.4Hz,1.8Hz,1H),6.60(d,J=8.4Hz,1H),6.90(s,2H),7.33(d,J=8.1Hz,2H),7.75(d,J=8.1Hz,2H).ν:3341,2229,2183,1647,1574,1509,1406,1328,1173,1123,1046,854,615,567.ESI289([M+1]+,100).CⅠδ:3.70(s,3H),4.46(s,1H),5.20(s,2H),6.19(d,J=1.8Hz,1H),6.25(dd,J=8.4Hz,1.8Hz,1H),6