钙超载的危害和新型钙阻断剂的研发

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1、钙超载的危害和新型钙阻断剂的研发薛全福1        王振纲2(中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院生理和病理生理学糸1 药理学系2北京100005) 摘要 目的：介绍细胞钙超载的危害及新型钙阻断剂的研发和应用。方法：对近期文献进行综述。结果：细胞內钙超载对人体有害，可导致高血压，神经元损伤(包括癫痫、偏头痛、慢性神经性头痛、阿尔茨海默病)，胰腺炎，细胞凋亡等，己分别研发出新型的钙阻断剂，包括同时作用于L及T型钙通道的阻断剂，作用于钙通道a2d亚基的阻断剂，作用于胞內IP3受体的阻断剂等且取得疗效。结论：在我国应加强研究钙超载的危害及新型鈣阻断剂的研发。会给分子治

2、疗学增添新的亮点。 关键词 钙超载 疾病 钙阻断剂 新型CalciumoverloadandnewtypecalciumantagonistXuequan-fu,Wangzhen-gangAbstract Object：Harmfuleffectofcellularcalciumoverloadandnewcalciumantagonistswereintroduced. Method：Literacturesupdatedweresummarized. Result：。Thecellularcalciumoverloadisharmfulforhuman，whichcanind

3、ucehypertension，impairofneuron(includingeplepsy，migraine，neuropathicpain，andAlzheimer’sdisease)，pancretitis，andcellapopotosisandsoon。DifferentnewtypecalciumantagonistsweredesignedandappliedsuchasLandTtypecombinedcalciumantagonist，a2d.subunitcalciumantagonist，intracellularIP3receptorcalciumant

4、agonistandshowedtherapeuticeffect.。Conclusion：Authorssuggestfurtherinvestigationofthe harmfuleffectsofcellularcalciumoverload.andthedesignofnewcalciumantagonistsshoudbefurturecarriedoutinChina。 Keywords: Calciumoverload Diseases  Calciumantagonists Newtype 钙在生命活动中极为重要，我国多次营养调查结果显示我国居民人均每天钙攝入量

5、仅在400mg左右，只及中国营养学会推荐量的50%。因此应该补钙，这已成共识，应该说是一大進步。而今如何科学补钙又受到关注，也应进行深入探讨，以求更好地造福人群。另一方面，我国对细胞钙超载对人体的危害，和新型阻断剂物应用和研发，尚未引起足够重视，本文对此作一简述。1．钙超载：.细胞內钙超载与多种疾病和病理过程的发生发展密切有关。对机体起作用的主要是钙离子（Ca2+），但细胞内Ca2+极微，仅为胞外的2万分之一，,因为细胞的脂质双层膜形成屏障，,限制水和离子的进入。Ca2+主要通过嵌在膜上的，有孔道的特种蛋白质进入胞內，这种蛋白质就是Ca2+通道，它的开关受膜电压、受体和胞内钙量调

6、控。.进入胞内的Ca2+，由网上Ca2+ATP酶将Ca2+泵入內质网和肌浆网中贮存，需要时受网上肌醇三磷酸(IP3)受体和雷诺丁(ryanodine)受体调控释放至胞浆内。胞內Ca2+过多可通过细胞膜上Ca2+ATP酶泵出胞外，或经Na+-Ca2+交換出胞外，通过以上机制维持胞内Ca2+在低浓度下的动态平衡。细胞启动生理活动时的Ca2+为10-6mol/L，持续超过此浓度即形成钙超载。现巳知电压依赖性钙通道分L、N、P、Q、R、T共6型，分佈于不同细胞。钙通道又是由a1、a2、b、c、d共5种亚基肽链合成，其中a1最重要，由它组成通水和离子的孔道。b和a2d(a2和d 由二硫鍵相

7、连成二聚体共同起作用)起辅助和调节a1的功能。有些药物作用于钙通道的出入口的结合位点，可阻断Ca2+进入细胞，防止钙超载。也可用药物抑制胞内钙库的受体，减少贮Ca2+外释，以降低胞内Ca2+，減轻钙超载。，[1,] 2．钙超载对机体的危害及新型钙阻断剂的作用2．1. 血管平滑肌细胞钙超载和高血压：生理情况下，Ca2+使血管平滑肌细胞産生兴奋—收缩偶联，保持其正常舒缩功能。而外周小动脉平滑肌细胞钙超载时，引起持续收缩，导致血管阻力增高，是高血压发生的共同通路。钙阻断剂至今仍被推荐为