糖尿病肾病的发病机制

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1、糖尿病肾病的发病机制林善锬　　　糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)是糖尿病患者最主要的微血管病变之一。据美国、日本及许多西欧国家统计资料表明，DN已跃升为终末期肾功能衰竭(ESRF)首位病因，目前在我国DN发病率亦呈上升趋势。由于DN患者机体存在极其复杂的代谢紊乱，一旦发展到ESRF，往往比其它肾脏疾病治疗更加辣手。因此进一步探索其发病机制，以便制定更加有效的防治措施，已成为当前糖尿病和肾脏病学界十分热点的课题。　　一、肾组织糖代谢紊乱　　糖尿病状态下存在肾组织局部糖代谢活跃

2、。高糖可刺激肾组织细胞葡萄糖糖转运主要载体葡萄糖转运子1(glucosetransporter1,GluT1)表达和活性，促进葡萄糖进入细胞内，而细胞内高糖诱导的各种损伤介质如IGF-1、TGF-b1、PDGF、AngⅡ、糖皮质激素及低氧等反过来有可刺激促进GluT1表达和活性，促进更多的葡萄糖进入细胞内，形成恶性循环。另外，糖尿病状态下尚存在肾组织细胞膜胰岛素受体数目和亲和力增加，导致肾组织糖原储存和葡萄糖利用增加，产生许多中间代谢产物。高糖与这些中间代谢产物可通过非酶糖化、激活的多元醇通路、DA

3、G-PKC途径损害肾脏。　　葡萄糖可以在非酶条件下形成Amadori产物，后者再经过一系列反应，形成晚期糖基化终末产物(AGEs)。AGEs损害肾脏机制包括：(1)使肾小球基底膜(GBM)成分交联增多，导致GBM增厚及孔径选择性和电荷选择性丧失，而产生蛋白尿；(2)糖化的血管基质可通过AGEs捕获渗出血管外的可溶性血浆蛋白如LDL，致富含胆固醇性LDL在局部堆积，促进动脉硬化；(3)使醛糖还原酶(AR)糖化，其活性增加，参与多元醇途径的活化；LDL糖化后则清除减少，致血浆中LDL浓度升高，渗入血管壁

4、，促进血管并发症发生；(4)通过AGEs与细胞上特异性受体(RAGE)结合激活细胞，尤其是巨噬细胞，随后分泌大量的细胞因子和细胞介质如IL-1、TNF1、TGFb、PDGF等，引起组织损伤。此外，AGEs与RAGE结合后还会导致细胞氧化增加，产生大量氧自由基，而激活NFkB，后者可诱导ET-1及血管细胞粘附因子-1(VCAM-1)等表达。此外，在体外培养的系膜上Amadori修饰的白蛋白不仅能诱导TGFb1基因和蛋白表达，亦能上调TGFbⅡ型受体功能，因而促进ECM蛋白表达。　　当血糖持续升高超过了

5、糖原合成和葡萄糖氧化能力时，可激活肾小球系膜细胞、近端肾小管上皮细胞及内髓质集合管细胞AR基因中葡萄糖反应元件(GLRES)及渗透压反应元件(ORE)，从而激活AR。葡萄糖在AR作用下转变为山梨醇，然后在山梨醇脱氢酶作用下转变为果糖。由于山梨醇不易透过细胞膜而果糖又很少进一步代谢，以致细胞内山梨醇和果糖堆积，过多的山梨醇和果糖引起细胞内高渗状态，以致细胞肿胀破坏。多元醇通路的激活还可引起细胞内肌醇减少，磷酸肌醇(PI)合成受限，进而Na+-K+-ATP酶活性下降和扩血管前列腺素类物质产生增加，最终引

6、起血流动力学异常。更重要的是，多元醇通路的激活可产生大量的辅酶NADH，后者可促进葡萄糖从头(denovo)合成二酰甘油(DAG)途径中二羟丙酮磷酸(DHAP)向Sn-葡萄糖-3-磷酸(Sn-GSP)转变，促进DAG产生，参与蛋白激酶C(PKC)途径激活。　　高血糖代谢过程中许多中间代谢产物可以从头合成DAG，后者是体内PKC唯一激活剂，此外，高糖环境尚可直接增加PKC基因表达。PKC激活可通过以下四个方面促进DN发生、发展：(1)参与早期高滤过:主要与高糖引起肾组织前列腺素系统代谢异常，抑制肾小球

7、入球小动脉平滑肌细胞膜Na+-K+-ATP酶活性，使细胞内Ca2+水平下降有关；(2)促进ECM进行性积聚和肾小球毛细血管基底膜增厚，高糖可以通过Ⅳ型胶原和FN基因启动子上TPA反应元件和cAMP反应元件(CRE)直接刺激Ⅳ型胶原和FN转录，且更重要的是高糖等激活PKCβ1、α、ε，可使raf-1磷酸化激活，从而通过MEK-MAPK通路刺激c-fos和c-jun的表达，再在AP-1样转录因子的介导下，促进TGFb1基因转录；(3)PKC激活导致肾小球基底膜局部粘附分子分离和压力纤维发生断裂，而增加肾

8、小球毛细血管通透性；(4)促进细胞增殖，此与PKC激活诱导VEGF和PDGF表达增加有关。　　二、脂代谢紊乱　　在实验性糖尿病模型中，可发现大量脂质在肾小球沉积，并与肾小球损害程度相一致，特异性降脂治疗如HMGCoA还原酶抑制剂或低脂饮食防止或逆转DN进展，提示脂代谢紊乱是DN一种独立的损伤因素。　　脂代谢紊乱促进肾小球硬化的机制包括：(1)肾内脂肪酸结构改变，致肾内缩血管活性物质释放，升高肾小球毛细血管内压；(2)高脂血症增加血浆粘度和红细胞刚性，改变肾小球血液流变