xxx毒理试验设计方案

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1、XXXXXXXXXXXXX毒理试验设计方案SunnyRsGs2007年3月29日星期四实验研究背景xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx1.急性毒性实验急性毒性是指动物一次或24小时内多次接受一定剂量的受试物，在一定时间内出现的毒性反应。其目的是为新药的研发提供参考信息。LD50是评价药物急性毒性大小最重要的参数，也是对药物进行急性毒性分级的基础标准。故本方案中急性毒性试验也主要设计了半数致死量（LD50）的测定。1.1半数致死量（LD50）1.1.1实验动物小鼠（

2、xxxxxxxxxxxxxx提供）1.1.2实验器材烧杯量筒小鼠灌胃器常用手术器材1.1.3实验药品xxxxxxxxxxxxxxxxxx（xxxxxxxxxxxxxxxx提供）蒸馏水1.1.4实验周期18天1.1.5实验操作⒈预试验取小鼠10只，随机分为5组。禁食不禁水12h后，第1组按10mg/ml浓度0．2ml／10g容量给药；第2组按80％浓度0．2ml／10g容量给药；第三组按60％浓度0．2ml／10g容量给药；第四组按40％浓度0．2ml／10g容量给药；第五15组按20％浓度0．2ml／10g容量给药，每日2次。观察给药后24h内小鼠有无死亡，以估计引起0～100%

3、的致死量范围。⒉正式试验⑴取小鼠50只，体重20±2g，雌雄各半，随机分为5组，10只/组。⑵以初试剂量范围，按等比级数增减，相邻两剂量比值r，设定5个剂量组。⑶按照设定的剂量组连续给药14天，每天给药后观察1h内小鼠的饮食、外观、行为、分泌物、排泄物、中毒反应（中毒反应的症状、严重程度、起始时间、持续时间、是否可逆）及死亡情况等并认真详细做好记录。可根据附录表1初步判定药物可能的毒性靶器官。1.1.6实验结果实验结束将各组小鼠用药、中毒死亡等情况填入下表并进行相关计算。急性毒性试验结果见组别动物数(n)剂量(mg/kg)对数剂量（X）死亡率（P）P2LD50其他数据12345附

4、：本试验统计计算按改良寇氏法公式计算LD50=log-1[Xm-i（ΣP-0.5）]LD50的95%可信限=log-1（X50±1.96Sx50）LD50的平均可信限=LD50±(LD50的95%可信限的高限-低限)/215Xm：最大剂量组剂量对数值i：相邻两组剂量高剂量与低剂量之比的对数(相邻两组对数剂量的差值)P：各组动物死亡率，用小数表示（如果死亡率为80%应写成0.80）ΣP：各组动物死亡率之总和n：每组动物数Sx50=i×[(ΣP-ΣP2)/(n-1)]1/2Sx50：logLD50的标准误X50=logLD501.1.7注意事项1.每天各剂量药物现配现用（提前计算好，

5、以备）。2.小鼠灌胃一般每次不超过0.8ml/20g；给药时应12h前禁食不禁水，使小鼠排空胃内容物。3.预试验要摸准药物引起0和100%死亡率剂量的所在范围。4.正式试验时各剂量按等比级数分组，应避免最大剂量组的死亡小于80%，最小剂量组死亡率大于20%，否则须改用其他方法计算。5.室温：20℃为宜。1.2最大耐受量（MLD）根据急性毒性实验LD50结果，可确LD0、LD1(1％死亡率)剂量。因此MLD也可由LD0、LD1致死剂量范围确定。2.长期毒性实验长期毒性试验是重复给药的毒性试验的总称，描述动物重复接受受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要内容。其主要目的应包括

6、以下五个方面：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、剂量-15反应和时间-反应关系、可逆性等；②推测受试物重复给药的临床毒性靶器官或靶组织；③预测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围；④提示临床试验中需重点监测的指标；⑤为临床试验中的解毒或解救措施提供参考信息。2.1实验动物大鼠，6-9周龄（xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx提供）2.2实验器材全自动生化测定仪（xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx）烧杯量筒大鼠灌胃器常用手术器材2.3实验药品Xxxxxxxxxxxxxxx蒸馏水2.4实验周期7个月2.5实验操

7、作1.SD大鼠120只，雌雄各半，体重(100±lO)g，随机分为4组，大、中、小剂量组和蒸馏水对照组，预饲养3d。2.按大剂量200mg/kg、中剂量100mg/kg、小剂量50mg/kg剂量连续给药6个月，其中每周给药6天，每周称量大鼠体重1次，并且每周按体重增长调节每只大鼠给药量；每天给药前称量每笼大鼠进食量1次，每天给药后观察1h内大鼠的外观体征（毛发浓密、光泽、清洁）、行为活动（步态灵敏）、腺体分泌（眼、鼻、口分泌有无异常）、呼吸排泄（呼吸频率、粪便颜色等形状正常否）等