第22章癌症和免疫系统

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1、第22章　癌症和免疫系统随着西方世界感染疾病的死亡人数的降低，癌症成为第二死因，仅次于心脏病。目前估计美国三分之一的人会患上癌症，五分之一的人会死于癌症。从免疫学的角度来看，肿瘤细胞可以被视为被改变的自身细胞逃脱了正常生长调节机制。这章检查癌细胞的独特属性，特别注意那些能够被认可的免疫系统的属性。免疫反应发展到癌症细胞，以及癌症设法逃避这些反应的方法，然后被发现。最后一节描述了当前临床与实验对癌症的免疫疗法。癌症:起源和术语在大多数成熟的动物器官和组织中，平衡通常保持在细胞更新和细胞死亡之间。在体内各种类型的成熟细胞有

2、一个给定的生活跨度；当这些细胞死去,新的细胞就由各种类型干细胞的增殖和分化而生成。在正常情况下,新产生的细胞是受监管的，为了保持各种特定类型细胞的数量不变。不过，偶尔，细胞不受正常生长调控机制调控而产生。这些细胞通过细胞克隆增长，可以扩展到相当大小，生成肿瘤。不能够无限增长和不广泛侵犯周围的健康组织的肿瘤是良性的。持续增长，逐渐地侵袭的肿瘤是恶性的；癌症这个词特指恶性肿瘤。除了不受控制增长，恶性肿瘤还表现出转移；在这个过程中，一小群癌细胞从肿瘤中移走，侵入血管或淋巴管,被运到其他组织，继续增殖。这样一个位点的原始肿瘤就

3、能在另一个位点生成第二个肿瘤。（如图22-1）恶性肿瘤或癌症分类根据的胚胎起源组织的肿瘤派生的。大多数是癌(>80%)，肿瘤出现在内胚层和外胚层的组织如皮肤或内部器官和腺体上皮衬里。如结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌。白血病和淋巴瘤是骨髓造血细胞生成的恶性肿瘤，导致美国9%的癌症发病率。白血病增长为一个个单细胞,而淋巴瘤往往生长成肿块。肉瘤来自中胚层的结缔组织如骨骼、脂肪、软骨，产生频率更少(美国大约有1%的发病率)。恶性转化细胞用化学致癌物质,辐射和某些病毒处理正常培养的细胞，可以改变他们的形态和生长属性。在某些情况下

4、这个过程被称为转换,当注入动物体内时细胞能够产生肿瘤。据说这样的细胞发生了恶性转变，他们经常表现出类似体外的癌症细胞的属性。例如他们减少了生长因子和血清的需求，不再贴壁，生长是以非密度制约的方式。此外，肿瘤细胞和转化细胞都可以无限期继代培养；实际上,他们是不死的。因为癌症和转化细胞的相似特征，恶性转化的过程作为癌症诱导的模型已进行了广泛研究。导致突变的各种化学药剂(如DNA-alkylating试剂)和物理因素(如紫外线和电离辐射)已被证明引起转化。化学或物理致癌物质诱发的恶性转变涉及多个步骤，至少两个不同的阶段:启动

5、和推广。启动涉及基因组的变化但本身不导致恶性转变。启动后,启动子刺激细胞分裂并导致恶性转变。疾病说明了癌症诱导诱变的重要性，如着色性干皮病等。这种罕见的疾病是由被称为UV-specific核酸内切酶的基因编码DNA-repair酶缺陷引起的。这种病的人无法修复UV-induced突变，因此导致皮肤癌。　大量的DNA和RNA病毒已被证明诱发恶性转变。研究最多的两个是SV40和多瘤病毒。在这两种情况下,随机整合到宿主染色体DNA的病毒基因组包括一些早期被表达病毒复制的基因。SV40编码两个早期的蛋白质称为大T和小T，多瘤病

6、毒编码三个早期的蛋白质称为大T中T和小T。每种蛋白质起着感染病毒细胞的恶性转化作用。　大多数RNA病毒在细胞溶质中复制，不诱发恶性转变。例外是逆转录病毒，通过逆转录酶转录RNA进DNA，然后结合副本进入宿主的DNA。这一过程的细胞病变类似逆转录病毒HIV-1和HIV–2，在逆转录病毒转化中引起宿主的变化，导致恶性转变。在某些情况下，retrovirus-induced转换与被逆转录病毒携带的癌基因的存在相关。研究最好的转化逆转录病毒之一是劳斯氏肉瘤病毒。这种病毒携带一个在蛋白质催化磷酸酪氨酸残基的添加的编码60-kDa

7、蛋白激酶(v-src)的致癌基因v-src。第一个证据表明致癌基因可以诱导恶性转变来自研究劳斯氏肉瘤病毒的v-src致癌基因。当这种致癌基因被克隆和被转染在培养的正常细胞，这些细胞就会遭受恶性转化。致癌基因与癌症诱导1971年，霍华德·明认为致癌基因可能不是是唯一改变病毒的基因，但也可能在正常细胞被发现；事实上，他提议病毒可能从受感染的细胞的基因组获得癌基因。为了区分病毒的同行(v-onc)，他称这些细胞的基因为原癌基因或细胞的癌基因(c-onc)。在1970年代中期，J.M.BishopandH.E.Varmus确定

8、正常鸡细胞的DNA序列与劳斯氏肉瘤病毒的v-src同源。这种细胞的致癌基因被定位为c-src。因此这些早期发现的众多细胞癌基因被确定。病毒癌基因和细胞癌基因序列比较显示，它们在进化过程中高度保守。虽然大多数细胞癌基因由一系列外显子和内含子组成，病毒同行由连续编码序列组成，表明该病毒可能通过一个在RNA加工中被删除的中间RNA副本内