生物催化在药物合成中的应用

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1、生物催化在手性药物合成中的应用摘要近年来生物催化在药物合成中的应用越来越广泛，这取决于科学工作者在实验室的潜心研究。本文综述了生物催化在药物合成中的应用，生物催化剂的优化以及生物催化的发展前景与展望。关键词生物催化手性药物生物催化剂发展方向生物催化(biocatalysis)也称生物转化(biotransformation，bioconversion)，指以外源性的天然或合成的有机化合物为底物，添加至处于活性状态的生物体系或酶系中，在适宜的条件下进行培养，使得底物与体系中的酶发生相互作用，从而产生结构改变，其实质是酶催化反应。生物催化反应具条件温和

2、、高效及高选性（化学、区域及立体选择性）等特点，被认为是一种资源节约型、环境友好型技术。在过去的几十年中，生物催化技术已经发展成为工业合成大宗化学品、医药中间体、活性药物等物质的重要工具，并有望在医药、精细化工等领域取代传统化学合成途径而成为主要的合成手段。1生物催化在药物合成中的应用1.1利用生物催化对外消旋化合物进行拆分采用生物催化方法对手性化合物的拆分主要是利用酶或微生物对外消旋化合物中的一种对映体进行选择性催化以达到拆分的目的。徐毅徐毅，潘江，许建和．环氧水解酶催化合成(R)一和(S)一普萘洛尔[J]．石油化工，2004，33(SI)：95

3、0—952．等利用筛选的具有环氧水解酶活力的酵母菌冻干细胞催化拆分消旋的缩水甘油萘基醚合成S-普萘洛尔，筛选到的沙雷氏杆菌在水一有机溶剂两相系统中直接催化转化高浓度的手性环氧酯底物经简单处理即可获得光学纯度>99％的地尔硫卓手性前体；Sugai等SugaiTakeshi，OhtaHiromichi．Lipase-mediatedefficientpreparationofbothenantiomersof2-acetoxytetraoosanoicacid，theinter-mediateforsphingolipidsynthesis[J]．Te

4、traLett，1991，32(48)：7063—7064．用酯酶对合成昆虫信息素、α-维生素E、D3及前列腺素似物的重要中间体叔-α-苯氧酸酯进行促酯化反应，得到了2种不同的异构体；Solodenko等SolodenkoVA，BelikMY，GalushkoSV，etal．EnzymaticpreparationofbothL-andD-enantiomersofphosphonicandphosphonousanaloguesofalanineusingpenicillinacylase[J]．Tetra：Asymm，1993，4(9)：196

5、5—1968．以青霉素酰化酶将与天然氨基酸极相似的具磷一碳键的胺基-烷基-磷酸盐的苯醋的衍生物进行拆分，得到了2个同时具有酶抑制剂及植物生长调节剂功能的异构体。1.2不对称合成反应不对称合成反应是将化学合成的前体转化为结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酯、酰胺等衍生物，也可将含硫、磷、氮、卤素及金属的前体转化为手性化合物。在不对称合成中引入生物催化技术愈来愈受到重视，涉及氧化还原酶、合成酶、裂解酶、水解酶、羟化酶、环氧化酶、醛缩酶等，取得了许多成就，也展示了手性化合物制备的良好前景TanJH,XuJH．Biocatalysisindevelopment

6、ofgreenpharmaceuticalprocesses[J]．CurtOpinChemBiol，2009，13(1)：43-50．。如以固定化大肠杆菌细胞转化延胡索酸生产￡一天冬氨酸已经是成熟技术，甾体类化合物的不对称合成也是较早的研究对象。如稳居2010年全球最畅销品牌药首位的立普妥，其化学制备方法要从手性池开始，制备出手性中间产物，再在严格条件下经过侧链添加、羟基保护和脱氢等多个步骤制得。而采用生物催化方法，用脱氧核糖-5-磷酸醛缩酶来催化连续的醇醛缩合反应，利用氨基醛和乙醛反应形成氨基内酯，随后通过常规氧化、保护和酯化形成他汀侧链。这一

7、生物催化反应可具有较高的产量(200g／L·d)及较高收率(90％一95％)，最重要的是具有极好的立体控制效果，ee值和de值可分别达到98％和97％。最近有人用不同来源的乙醇脱氢酶分别对对乙烯苯乙酮进行不对称还原，同时使用NADPH辅酶循环系统，分别得到了(S)一和(尺)一对乙烯苯乙醇，这2种不同构型的异构体在苯乙烯存在下发生聚合，得到平均相对分子质量为5000～6000的多聚物，这种多聚物又可以在脂肪酶催化下和醋酸乙烯发生转移反应，在此过程中，多聚物中仅(R)一部位可以发生转移反应(如图1)，产生的新的多聚物是性能参数优良的新型材料。ADH=乙

8、醇脱氢酶；CALB=南极假丝酵母酯酶B图1芳香酮的不对称还原反应及制备酶反应材料的光学活性单体2生物催化剂的优化2.1定点