ormdl3在哮喘发生中作用机制研究

《ormdl3在哮喘发生中作用机制研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、ORMDL3在哮喘发生中的作用及其转录调控机制研究专业:遗传学博士生:邱熔芳导师:刘奇迹教授中文摘要哮喘是一种由环境因素和遗传因素共同作用导致的复杂疾病，其遗传率约为36%-79%。2007年，对哮喘进行的第一个全基因组关联分析发现了一个新的哮喘易感基因----ORMDL3。研究者发现ORMDL3所在的17q21区域中的遗传多态位点与儿童哮喘显著相关，并且在EB病毒感染的哮喘儿童的淋巴母细胞系中，该区域中的遗传多态还与ORMDL3基因的表达水平密切相关。ORMDL3基因位于17q21，是ORM基因家族的一员。在酵母中，该家族含有ORMDL1

2、和ORMDL2两个成员，而在人类中还有ORMDL3-，共三个家族成员。在酵母中，该基因家族与神经鞘磷脂代谢平衡相关，是神经鞘磷脂合成过程中第一个限速酶的负调控者，提示神经鞘磷脂代谢可能在哮喘的发生过程中具有重要作用。另外，在酵母中敲除ORM基因，表现为生长缓慢和对有毒物质的敏感性增强，这一现象在转染入人类ORMDL3基因的mRNA后得以拯救。ORMDL3基因编码一个含有153个氨基酸的内质网四次跨膜蛋白，其在人类中表达广泛，特别是在肝脏和外周血淋巴细胞中高表达。研究表明ORMDL3在内质网上与钙泵共定位，抑制钙泵的功能，影响钙离子平衡并且能

3、够促进内质网应激和未折叠蛋白反应，表明ORMDL3可能参与与内质网有关的炎症反应。另外，人们还发现在儿童脐带血中17q21区域中的遗传多态不但与ORMDL3，GASMB基因的表达水平相关，而且还与IL-17的分泌相关，表明该区域可能在免疫系统成熟的早期阶段与T细胞的发育分化有关。而除了与哮喘相关之外，人们还发现ORMDL3与克隆恩病，强直性脊柱炎，系统性红斑狼疮，1型糖尿病，神经胶质瘤，原发性胆汁肝硬化，过敏性鼻炎等多种炎症性疾病显著相关。自从发现ORMDL3是一个新的哮喘易感基因后，在很短的时间内，人们又在多个不同种族人群中进行了验证，结

4、果发现ORMDL3基因在不同人群中均与儿童哮喘显著相关。但是所有这些研究都是在儿童哮喘中进行的，那么，ORMDL3基因是否也与成人哮喘相关呢？在EB病毒感染的哮喘儿童淋巴母细胞系中17q21上的遗传多态与ORMDL3基因的表达相关，那么在成人哮喘患者的外周血淋巴细胞中这一现象是否仍然存在呢？哮喘患者ORMDL3基因的表达异常是怎样引起的呢？ORMDL3基因的表达调控又是怎样的呢？带着这些问题，本论文进行了以下四个方面的研究：第一部分17q21上的遗传多态位点区域与中国汉族成人哮喘的关联分析为了明确ORMDL3基因所在的17q21区域与成人哮

5、喘之间的相关性，我们从山东大学齐鲁医院呼吸科收集了710例无亲缘关系的成人哮喘患者，以及从健康体检中心随机收集了656例无亲缘关系、无哮喘病及其它呼吸道疾病及过敏病史的健康体检者作为对照组。并根据相关报道及中国人群中该区域的连锁不平衡情况，我们从17q21区域选取了5个单核苷酸多态位点（SNP）：rs7216389，rs12603332，rs12936231，rs9303277，rs11557467进行基于群体的病例对照关联分析。结果发现这5个SNP多态位点均与成人哮喘显著相关（P<0.05），其中两个SNP多态位点rs9303277，rs

6、11557467与成人哮喘的相关性最强（P<0.001）。带有rs11557467位点G等位基因的个体或者rs9303277位点C等位基因的个体的哮喘患病风险显著升高（OR=1.27，95%CI1.07-1.51，P=0.006以及OR=1.27，95%CI1.07-1.49，P=0.005）。即使是在去除性别和年龄的影响以后，这种相关性仍然存在。此外，单体型分析发现，与单体型TCCCG相比，单体型CTGTT具有保护效应，OR=0.81，95%CI0.67-0.97，P=0.02。因此，本部分研究结果表明：ORMDL3基因所在的17q21区

7、域中的遗传多态在中国汉族人群中与成人哮喘显著相关。第二部分17q21区域导致哮喘易感的功能SNP的鉴定由于在ensembl数据库中显示ORMDL3基因具有2种转录本形式：ENST00000304046(（ORMDL3-001)）以及ENST00000394169(（ORMDL3-002）)，并且这两个转录本的编码区域是完全相同的，不同的只是非翻译区，因此它们所编码的蛋白质是完全一样的。那么在人体中，ORMDL3基因是以哪一种转录本形式存在呢？另外，Moffatt等人的研究发现，在EB病毒感染的哮喘儿童的淋巴母细胞系中17q21区域中的遗传多

8、态与ORMDL3基因的表达水平密切相关，因而提示遗传多态调节ORMDL3基因的表达异常很可能是在一个潜在的哮喘发病机理的发生中起着一定的作用。但是到目前为止，已经发现的该区域中与