药效学和毒理学研究

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1、药物药效和毒理研究思路与方法（PharmacodynamicsandToxicologyStudybeforeClinic）药学实验教学中心廖昌军一、药效学研究（Pharmacodynamics）新药研究的三个阶段和审评尺度安全性有效性质量可控性药学研究药理毒理研究临床研究相关名词解读药理学：研究药物与机体（含病原体）相互作用及作用规律的科学。药效学（药物效应动力学）：研究药物对机体的作用及作用机制。药代学（药物代谢动力学）：研究机体对药物的处置，即吸收、分布、代谢、排泄。主要药效学1.概念：主要药效学研究指与受试药物期望的治疗目的相关的活性和/或作用的研究，

2、如降血糖药评价其降血糖作用。它是新药临床前评价的重要内容之一，主要目的在于确定受试药物的药理作用，阐明其作用特点并揭示其可能的作用机制。2.研究思路与方法(1)研究方法(2)动物选择(3)实验设计(4)样本数(5)给药途径(6)剂量(7)给药次数(8)观察指标（1）研究方法用体内、体外两种以上试验方法获得证明，其中一种必须是整体的正常动物或模型动物。(2)动物选择一般来说，主要药效学实验所选择的动物应是品系清楚、成年健康、雌雄各半、符合实验动物管理要求、且对药效学反映敏感的动物。但抗肝癌或胃癌等药效学试验时就用有免疫缺陷的动物，如裸鼠。药效学试验是在动物身上进

3、行的，因此动物的质量与药效关系密切，动物的种类、品系、年龄、性别和饲养管理等都有影响。1.动物的预筛大部分动物只要选用符合实验动物管理要求的动物就行。但有些药理实验还必须首先将这些动物进行过筛，即预筛。选择在一定药理反应指标内的动物，以免因个体差异太大而影响结果的评判，然后进行随机分组试验。如镇痛试验用小鼠；镇咳试验用豚鼠进行电刺激嗽时约有5％的豚鼠可对刺激无反应，这些动物应弃去；利尿药与抗慢性肾衰药试验用大鼠也需预筛，测定无蛋白尿者方可入选使用。2.年龄的选择一般选用成年动物。但有些实验要选用年龄不同的动物。如观察药物对生长、发育、内分泌等作用时，以幼年动物

4、为好；而观察抗衰老作用时，则宜用老年动物或衰老过程较快的模型动物；豚鼠致喘不仅要用纯种，而且体重宜小于200g的豚鼠引喘较敏感；抗肿瘤的药物中细胞毒类药物药敏试验用大鼠宜用3～4周龄，约50～70g较宜；鸭乙型肝炎病毒试验需用1日龄北京雏鸭；减肥药试验用刚断乳的SD大鼠，约50g，用于营养性肥胖模型。若是下丘脑性肥胖模型则用新生乳鼠，自出生头一天起scl5％谷氨酸钠造模。3.性别的选择临床前药效学试验通常用雌雄各半动物。但不少药效学试验需用雄性动物:如抗癫痫药的癫痫模型动物；抗动脉粥样硬化药和调血脂药的实验动物；精神药药效试验的动物；抗血小板聚集药常用雄性兔和

5、大鼠，以避免雌性动物的性周期对实验结果的影响。3.性别的选择有些药效学试验宜用雌性动物。如药物对雌性动物内分泌及生殖系统的作用当然用雌性动物。此外，镇痛药试验的热板法和足跖刺激法，由于阴囊部位对热较敏感，不用雄鼠而用雌性鼠。4.种属异同性动物和人、不同动物之间、同一动物不同品系之间对药物的反应均有相似性的一面和差异性的另一面。正确认识这种异同性，对正确评估药效学评价的结果意义重大。既不因相似性而一味迷信实验药效学结果好坏就决定临床疗效的优劣；也不因差异性就忽视认真完成药效学试验，错误地强调最终的判断；一般来讲，动物身上做不出药效学结果是不能批准上临床的。人与动

6、物的差异回顾新药评价历史，就发现不少药物在动物实验无效，而临床应用不差。如环丝氨酸对动物感染结核无效，但对结核病人却肯定有效；保泰松在动物实验中未见有消炎作用，但对人却有肯定疗效。当然也有相反的例子，动物实验有效，临床应用无效。如苄基青霉素对动物感染有效，对人却很差。还有对动物疗效较差，而对人却较好。如丁二醇二甲烷磺酸酯(马利兰、白消安)对动物白血病疗效较差，但对人的慢性髓性白血病的疗效却较好。普鲁卡因局部应用，对人是局麻作用，对马却是中枢兴奋作用；肾上腺素能诱导人的血小板聚集，但对大鼠无此作用；丙咪嗪对人有抗抑郁作用，对小鼠和兔无此作用；人注射组胺引起血压升

7、高，而大鼠和猫则血压下降；人对催吐药敏感，但鼠类和兔不引起呕吐；抗5-HT药溴麦角酰胺对大鼠的足趾浮肿有抗炎消肿作用，但对人却无此作用；别嘌呤醇治疗人的痛风、高尿酸血症效果很好，因它能抑制黄嘌呤氧化酶，但在批准上临床时费了很长时间，因对动物无效，究其原因是人对嘌呤代谢的最终产物排泄的是尿酸，而其它哺乳动物是将嘌呤分解成尿囊素后排泄。选取动物模型要求：公认性；与临床疾病的相似性。类型：自发性动物模型（难得）及诱发性或实验性动物模型（常见）两大类。很多动物模型有待改进、完善，更多的有待于创新建立。动物模型自发性动物模型：指实验动物未经任何有意识的人工处置，在自然情

8、况下所发生的疾病。突变系的遗传疾病和近