异基因造血干细胞移植治疗老年aml和mds

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1、异基因造血干细胞移植治疗老年AML和MDSdeLimaM,GiraltS周海峡何广胜译孙爱宁吴德沛校异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）为老年AML和MDS提供了治愈的可能性。然而由于治疗相关死亡率（TRM），Allo-HSCT仍被限用于年轻患者。随着支持治疗和减低强度预处理方案的发展，更多老年患者接受了Allo-HSCT。老年患者实施Allo-HSCT主要阻碍因素依然是：缺乏能迅速获得的供体，移植物抗宿主病（GVHD），免疫重建延迟和血液病的难治和复发。本文对老年AML和MDS的Allo-HSCT现状作一评价。老龄化对于AML和MDS发

2、生率和生物学特性的影响老龄化的鼠模型在造血干细胞水平的变化，解释了髓系白血病的发生随年龄的增长而增加可能原因：造血干细胞自我更新增加，定向淋系祖细胞产生潜能削弱，淋系基因表达下调而髓系基因表达上调，且高水平表达与白血病转化相关的基因。美国的疾病“监测、流行状况及终点结果”网（Surveillance,EpidemiologyandEndResults,SEER）总结了1998年～2002年数据，表明AML主要为70～80岁的患者，中位诊断年龄为68岁，而“亚白血病和冒烟型白血病”的中位年龄为77岁。AML在小于65岁人群中，发生率为1.8/10

3、万，而在大于64岁者则增至16.3/10万。老年AML常伴有染色体异常和/或MDR1表达，老年MDS则有明显向AML演化趋势，预后更差。SEER数据显示AML患者年龄和治疗成功率负相关。1992～1998年，小于和大于65岁患者的5年相对存活率分别为30.7%和4.1％。ECOG的数据表明：1973～1997年间进行的多项临床试验对于55岁及以上患者的生存率并无改善，中位存活时间为3～8个月，5年存活率为6％～12％。老年患者的完全缓解率和缓解持续时间很低，小于60岁患者的诱导相关死亡率为10％，而大于60岁者则增至20％～35％。对于年轻患者

4、有效的标准治疗方案在老年AML和MDS患者中多难以实施。非清髓性和减低强度的预处理Allo-HSCT后供体源细胞介导了移植物抗白血病效应（GVL），从而治愈白血病。预处理方案通过宿主免疫抑制和骨髓抑制保证了供体移植物植入。传统的清髓性移植能导致完全供者嵌合和强烈骨髓抑制，但毒性高，老年患者多不能耐受。减低强度或“小”移植的预处理强度减弱同时保持受体免疫抑制，毒性减弱又能介导嵌合，从而允许老年或虚弱的患者接受治疗。GVL效应表现在：GVHD发生率高，复发率则低；同基因移植和去除T细胞异基因移植的复发率高；供体淋巴细胞输注（DLI）能诱导异基因移植

5、后复发患者再缓解。减低强度的预处理体系能够起到充分的免疫抑制，阻止移植物被排斥同时又能发挥移植物抗肿瘤效应。GVL敏感的疾病包括CML，低危淋巴瘤，套细胞淋巴瘤，CLL。而AML，MDS，中危淋巴瘤，MM，HD被认为是中度敏感的。ALL和高危组的淋巴瘤相对不敏感。疾病的诊断和分期高度影响非清髓性或减低强度移植成功的可能性。对于快速进展的肿瘤，由于预处理强度降低，且移植物发挥的有效免疫效应时间相对滞后，患者则不能从中受益。移植后免疫干预主要表现在最大限度的发挥GVL效应，如免疫抑制剂的早期撤退或DLI。真正非清髓性预处理有：氟达拉滨＋环磷酰胺，氟

6、达拉滨＋去甲氧柔红霉素＋环磷酰胺，和2Gy－TBI为基础的方案；而减低强度的清髓性方案为氟达拉滨联合中等剂量的马法兰或白消安。减低强度清髓性预处理方案移植后，受体源造血占很高比例，可以降低骨髓抑制的持续时间。非清髓性方案给予了小剂量细胞毒性药物，无干细胞支持也可以自体造血细胞重建。不过这些定义有些含糊，因为现在不同工作组之间应用的新方案变化之间很大，一定要区别出是非清髓性或减低强度的预处理方案比较困难。GVHD是Allo-HSCT主要并发症，是异基因供体活化淋巴细胞所致，尽管GVL效应在无GVHD时也可以发生，但常是和GVHD共存的。GVHD病

7、理生理学的关键组成部分为预处理介导的炎症和组织破坏。减低强度的预处理能够降低aGVHD发生率；但若aGVHD发展到Ⅲ-Ⅳ度，则同样预后较差。免疫老化老龄化和免疫多样性变化相关，很可能影响Allo-HSCT结果。虽然还不确定是老龄化过程产物还是潜在疾病所致，老年患者机体常呈前炎症状态的背景，如IL--6、TNF-α、PGE2和其它炎症介质水平的升高。更重要的是，随着年龄的增长，巨噬细胞功能也减弱，而且整体的天然免疫系统功能也可因前炎症介质和抗炎症介质间失衡而被破坏，面对应激状态做不出恰当反应。宿主APC细胞在aGVHD的发生中很重要，有发现老年鼠

8、的APC细胞能增强同种免疫刺激活性，这为老年患者GVHD的高发生率提供了一个解释。老年鼠的T淋巴细胞活化过程存在缺陷，T细胞总体反应比年轻者慢。B淋巴