hif1α、vegf在子宫内膜癌中的表达及临床意义的研究进展

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1、HIF1α、VEGF在子宫内膜癌中的表达及临床意义的研究进展作者：宋倩单位：1.南通市中医院B超室；2.南通大学附属医院，江苏南通【关键词】子宫内膜；癌；缺氧诱导因子-1；血管内皮生长因子；综述文献缺氧诱导因子－1（hypoxiainduciblefactor1,HIF1）是缺氧条件下存在于哺乳动物或人体内的一种转录因子，是介导细胞对缺氧微环境进行适应性反应的转导调控因子。主要由HIF1α和HIF1β两个亚单位组成。HIF1β在任何状态下都表达，HIF1α只在氧浓度低于6％

2、时才表达，正常氧浓度下HIF1α的半衰期为1～2min［1］，所以HIF1α是HIF1的功能亚单位。HIF1α通过结合缺氧反应元件（hypoxiaresponseelements，HRE）调控靶基因的合成，基因产物在肿瘤能量代谢、血管新生及转移中起重要作用。HIF1α在肿瘤细胞适应缺氧微环境的同时，也增加肿瘤的侵袭性和对放疗、化疗的耐受性，因此，HIF1α成为肿瘤发生、发展及治疗研究的新热点。血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthf

3、actor，VEGF）是血管发生刺激因子，研究已阐明其在生理及病理血管再生中起关键作用。对血管内皮细胞具有特异性促分裂增殖的作用，具有很强的血管渗透性并与细胞外基质相联系，从而有利于肿瘤血管生成和浸润［2,3］。VEGF基因是HIF1α最重要的靶基因，HIF1α在基因水平上直接调控VEGF的表达，从而诱导新生血管的形成，使肿瘤可以继续生长和远处转移［4］。研究证实，HIF1α在动物及人体许多肿瘤中大量表达，对肿瘤的生长、血管形成、转移、凋亡及耐药皆有影响。VEGF的表达与多种实体瘤的恶性程度

4、有关，高水平的VEGF表达预示着患者的预后不良。为此，本文就HIF1α及VEGF的分子生物学机制的研究进展及在子宫内膜癌中的表达作一综述。1HIF1α和VEGF在子宫内膜癌的表达缺氧微环境普遍存在于实体肿瘤组织中，肿瘤缺氧状态诱发一系列促血管生成的多种细胞因子的释放，以增进肿瘤的生长和转移，是肿瘤为耐受缺氧做出的自身调节和适应。HIF1α在肿瘤组织中的表达增高可能有两方面的原因：（1）在肿瘤的缺氧微环境中，肿瘤细胞通过HIF1α的过表达来调控靶基因VEGF合成，促进新生血管的生

5、成，维持氧和代谢的稳定，促进自身的生长和转移。（2）一些基因的突变活化了癌基因或通过灭活肿瘤抑癌基因的产物来增加HIF1α的表达。HIF1α的表达增高从而调控密切相关于肿瘤血管生成的靶基因VEGF，促进了微血管的形成，加速了肿瘤的发展和侵袭。研究表明，在缺氧时调节VEGF的信号传导途径中，HIF1α起中枢纽带作用，它的功能不仅使VEGF的mRNA稳定性增加，而且能增加VEGF的转录活性。SHWEIKI等［5］研究显示，在肿瘤坏死区附近细胞的VEGF表达增高，并且随着肿瘤细胞低氧程度的加重，V

6、EGF表达增高。由于肿瘤细胞过度增生，血管生长的相对不足引起瘤体细胞的相对缺氧，缺氧又反馈性地刺激VEGF的表达，促使血管增生，保证肿瘤进一步发展。研究发现，在皮肤、肺、胃、结肠、胰腺、乳腺、前列腺、卵巢等癌组织中HIF1α均过表达，且在肿瘤坏死明显的区域和肿瘤浸润的边缘，HIF1α表达明显增多，而肿瘤组织内的基质细胞和邻近的正常组织则未见HIF1α的表达［6］。研究显示，结肠、乳腺、前列腺等癌前病变组织中，HIF1α过表达。Giatrcmanolaki等［7］在研究FOXP1

7、基因在子宫内膜癌的表达时发现，FOXP1基因在细胞质中的特有表达与深部肌层浸润和HIF1α表达有关，而在正常的子宫内膜中没有这种关系。SIVIDIS等［8］对81例高分化子宫内膜癌组织检测显示，有49％表达HIF1α，且位于胞浆或胞核，与VEGF上调有关。Acs等［9］研究子宫内膜癌时发现，缺氧可引起EPO自分泌，从而有利于促进肿瘤的发展和侵袭力。并推测，缺氧状态下HIF1α的表达增加就EPO的转录增加，EPO表达的增加可能成为子宫内膜癌中一个独立有效的预测因子。早在1999年Fujiwak

8、i等［10］报道使用免疫组化方法检测VEGF、磷酸胸腺嘧啶核苷酸(thymidinePhosphorylase，TP)及微血管计数等发现，VEGF和TP可能协同促进子宫内膜癌血管形成，但其表达对子宫内膜癌预后评价意义有限。Seki等［