肿瘤干细胞的研究进展 课件

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1、1肿瘤干细胞的研究进展Researchadvancesoncancerstemcell姓名：刘小阳学号：s0910260日期：2009/122Contents干细胞与肿瘤干细胞1肿瘤干细胞的起源2靶向肿瘤干细胞的研发热点3肿瘤干细胞理论存在的质疑43干细胞与肿瘤干细胞干细胞在细胞的分化过程中，细胞往往由于高度分化而完全失去了再分裂的能力，最终衰老死亡。机体在发展适应过程中为了弥补这一不足，保留了一部分未分化的原始细胞，称之为干细胞(stemcell)。干细胞的分类干细胞按分化潜能的大小，可分为三种类型:一类是全能性干细

2、胞，它具有形成完整个体的分化潜能。另一类是多能性干细胞，这种干细胞具有分化出多种细胞组织的潜能，但却失去了发育成完整个体的能力，发育潜能受到一定的限制。4干细胞与肿瘤干细胞还有一类单能干细胞(也称专能、偏能干细胞)，这类干细胞只能向一种类型或密切相关的两种类型的细胞分化。肿瘤干细胞把小鼠白血病细胞移植到同品系的小鼠体内,发现移植细胞仅有1%～4%能够形成脾脏内克隆,因此得出结论:只有部分肿瘤细胞(而不是全部肿瘤细胞)具有致瘤性。近年的研究显示,某些白血病仅有百万分之一的细胞具有这种无限增殖的潜能，它们数量虽少，但具有干细

3、胞特征，可能是惟一保持增殖的肿瘤细胞，这就是肿瘤干细胞(cancerstemcell/CSC)。5干细胞与肿瘤干细胞这些干细胞也可以持续增殖分化，形成相对成熟的肿瘤细胞，它们不能再增殖，不能形成细胞集落，或者肿瘤细胞仅能分裂几次，体外克隆培养只能形成几个或几十个细胞，经短暂的分化最终死亡。而其中的肿瘤干细胞才能持续增殖，形成细胞集落，它们在肿瘤的形成和生长过程中起决定性作用，是肿瘤不断生长和扩大的源泉。2001年，Nature上发表文章提出当代肿瘤干细胞学说，认为肿瘤组织存在一小部分具有干细胞性质的肿瘤干细胞，其具有无限

4、的自我更新、多向分化潜能与高度增殖能力，能够产生不同表型的肿瘤细胞，并赋予肿瘤异质、增殖、浸润等特性。随后，对于这个假说的验证试验进行得如火如荼。6图1肿瘤发生的CSC模型7干细胞与肿瘤干细胞干细胞与肿瘤干细胞的相似点两者均具有自我更新和无限增殖能力。干细胞与肿瘤干细胞均有较高的端粒酶活性。有不同分化程度的干细胞，也有分化程度不同的肿瘤。干细胞的迁移和肿瘤细胞的转移都有一定的组织和器官特异性，且二者皆受特异性化学因子及其受体的调节。二者有许多相似的生长调控机制，如Wnt，Sonichedgehog，Notch途径。自我更

5、新越频繁的组织，干细胞自我更新率越快，肿瘤的发生率越高。具有比较类似的表面标志物。8干细胞与肿瘤干细胞干细胞与肿瘤干细胞(CSC)的区别干细胞可以在某一时间内连续分裂，也可在较长时间内处于相对静止状态，干细胞的自我更新具有反馈机制调节，增殖和分化处于平衡状态，是有序的；而在肿瘤干细胞中，这一调节机制并不存在，它的增殖分化是无序的，失控的。肿瘤干细胞没有分化为成熟细胞的能力，其分化程序异常，这与有正常分化程序的干细胞有着本质的不同。肿瘤细胞倾向于积累复制错误，而正常干细胞的发育机制要防止这种现象的出现。9肿瘤干细胞的起源许

6、多研究支持CSC来源于正常干细胞目前大多数学者支持来源于正常干细胞的观点，认为肿瘤的发生是因为体内干细胞分化过程的停滞和阻断，细胞失去正常调控而停止在分化的某一阶段无限增殖形成，而不是成熟细胞的去分化。由于干细胞自我更新能力已经激活，少量突变持续发生就会导致细胞癌变，使干细胞容易成为恶变的靶细胞。白血病初始细胞表型为CD34+CD38-，研究表明Thy-1（CD90）的丢失导致了这种恶性转化。10肿瘤干细胞的起源已经证实白血病干细胞不表达c-Kit（CD117），但表达IL-3Rα（CD123），因此白血病干细胞可能是由

7、造血干细胞衍生而来。也有研究表明CSC不仅可起源于正常干细胞，也可起源于祖细胞，如骨髓祖细胞。由于干细胞在个体生长发育过程中不断增殖和自我更新，因此发生突变的几率更大。当受到各种致癌因子作用或所处微环境改变时，不断增殖的细胞发生突变并累积，突变发生在正常干细胞和祖细胞，均能形成肿瘤（图2所示）。11图2肿瘤干细胞起源示意图12肿瘤干细胞的起源肿瘤干细胞起源于组织内干细胞异常分化的理论依据一个正常细胞发生恶性转化至少要4～7次突变。由于自然情况下突变是一个低概率事件，要积累如此多的突变需要几年甚至几十年时间。在此期间，只有

8、干细胞能自我更新而一直存在。干细胞无限增殖的特性增加了其发生增殖错误的机会。干细胞由于连续复制，能够将变异的基因遗传给子代细胞，造成变异的基因在子代细胞中积累而导致细胞恶性转化。干细胞及其前体细胞已具备活化的自我更新机制，显然维持这一机制要比在已分化细胞中重新激活这一机制要容易。肿瘤干细胞与组织干细胞有相似的生长调控