霍夫曼降解反应及应用

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摘要本文先简要介绍了霍夫曼（Hofmann）降解反应的特点、机理、应用，并根据酰胺官能团所在位置不同分为脂肪族酰胺、脂环族酰胺、芳香族族酰胺和芳杂环酰胺四类。然后按以分类对其近年在有机合成中的应用进行了较详细的综述，如脂肪族酰胺的(S)-异丝氨酸、聚乙烯胺等；脂环族酰胺的2-托品酮、环丙胺等；芳香族酰胺的2,6-二氟苯胺、2,3,4,5-四氟苯胺、2-硝基-3-氯苯胺、4-叔丁基苯甲酰胺；芳杂环酰胺的4-氨基吡啶等。最后总结了Hofmann降解的应用并对其发展前景进行了简单的展望。关键词：Hofmann降解霍夫曼降解酰胺脂肪族脂环族芳香族芳杂环溴素次氯酸钠-23- 目录一、霍夫曼降解反应的原理-1-二、脂肪族酰胺的霍夫曼降解-2-1、N-乙基乙二胺的合成-2-2、N,N-二乙基乙二胺的合成-2-3、(S)-异丝氨酸的合成-2-4、对羟基苯乙胺盐酸盐的合成-2-5、4-(2-氨基乙基)吗啉的合成-3-6、普瑞巴林的合成-4-7、卡比多巴的合成-5-8、聚乙烯胺的合成-6-三、脂环族酰胺的霍夫曼降解-6-1、环丙胺的合成-6-2、帕珠沙星的合成-7-3、群多普利的合成-8-4、2-托品酮的合成-6-5、Boc-3-氨基哌啶的合成-2-四、芳香族酰胺的霍夫曼降解-10-1、苯氨基甲酸酯的合成-10-2、对氨基苯甲酸的合成-10-3、对苯二胺的合成-10-4、对叔丁基苯胺的合成-10-5、2-硝基-3-氯苯胺的合成-10-6、3-硝基-2-氨基苯甲酸的合成-12-7、2,6-二氟苯胺的合成-2-8、四氟苯胺的合成-14-五、芳杂环酰胺的霍夫曼降解-15-1、2-氨基吡啶及其烷基衍生物的合成-15-2、2-氨基-3-甲基吡啶的合成-15-3、3-氨基吡啶的合成-16--23- 4、2氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成-17-5、2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成-17-6、4-氨基吡啶的合成-18-六、总结-19-参考文献-21-致谢-23--23- 一、霍夫曼降解反应的原理氮上无取代基的酰胺RCONH2用卤素（氯或溴）及碱处理，脱羧生成伯胺RNH2的反应，称霍夫曼（Hofmann）重排反应，由于产物比原料少一个碳原子，故又称霍夫曼（Hofmann）降解反应。霍夫曼降解反应实为一个重排反应，其机理如下图所示，酰胺氮上的一个氢与碱性下的氯气或溴素作用发生取代N-卤代酰胺RCONHBr，该中间体在相同的碱性条件下很快发生消除生成酰基氮RCON然后很快重排为异氰酸酯RNCO，这一产物反应活性很高，立即与溶液中的亲核试剂氢氧根或水发生加成得到氨基甲酸RNHCOOH，该加成物不稳定，立即分解为少一个碳原子的伯胺RNH2并放出二氧化碳。中间体N-卤代酰胺和异氰酸酯均可从反应介质中分离得到，重排的最终产物取决于烃基R的结构和介质中亲核试剂的种类。霍夫曼降解反应适用于许多脂肪族、芳香族和杂环酰胺[1]。若用溴和甲醇钠与酰胺反应，则重排得到的异氰酸酯与甲醇加成生成氨基甲酸甲酯，该产物比较稳定，可以分离出来，或水解再生成伯胺。为叙述方便，本文根据酰胺官能团所接位置将其分为脂肪族酰胺、脂环族酰胺、芳环族酰胺和芳杂环酰胺四类。以下就近年Hofmann降解反应在有机合成中的应用作一综述。-23- 二、脂肪族酰胺的霍夫曼降解1、N-乙基乙二胺的合成N-乙基乙二胺是合成许多药物的重要中间体。如高效、广谱、低毒的抗生素药物氧哌嗪青霉素、哌拉西林、头孢拉腙、头孢哌酮等的基本合成原料之一就是N-乙基乙二胺。工艺合理、污染少、产品质量高的合成路线十分重要。伊汀[2]报道了通过Hofmann重排反应制备N-乙基乙二胺的工艺。因其水溶性较大，可采用水汽蒸馏将其分离出来，再酸化馏出液将N-乙基乙二胺转化为盐，浓缩后再用浓碱液将其游离出来，进一步蒸馏纯化。以丙烯酰胺计，两步收率为62.7％。反应式如下：2、N,N-二乙基乙二胺的合成N,N-二乙基乙二胺是重要的有机合成中间体,可以合成纺织助剂色必明BCH、医药地布卡因、普鲁卡因胺、胃复安、泰必利等，还可作为环氧涂料的固化剂。高建华等[3]报道了通过Hofmann重排反应制备N,N-二乙基乙二胺的工艺。作者详细考察了反应时间、氢氧化钠浓度、反应温度等对收率的影响，得出了较佳的工艺参数。反应式如下：3、(S)-异丝氨酸的合成(S)-异丝氨酸，即(S)-(-)-2-羟基-3-氨基丙酸是一种重要的具有生物活性的β-氨基酸，它可以抑制动物体内多种丝氨酸代谢酶的活性，影响发酵过程中由β-丙氨酸合成泛酸的反应。近年来的研究已确切表明，当(S)--23- 异丝氨酸作为侧链被引入到蛋白类抗生素或氨基糖苷类抗生素中时，可显著增强它们的抗菌活性，是一种重要的医药中间体。泮锋纲等[4]报道了以L-天冬氨酸为原料合成(S)-异丝氨酸的新工艺，路线简单，收率较好。Hofmann降解一步具体操作如下：在冰浴下，5%NaClO水溶液25g(0.017mol)和2.5mol/L的NaOH水溶液30mL的混合溶液中加入L-2-羟基天冬酰胺2.0g(0.013mol)，并不断搅拌，然后混合物在室温下搅拌10min，70℃下搅拌20min，而后冷却至室温。用浓盐酸将反应混合物酸化至pH值为4.0，再用AmberliteIR-120B强酸型阳离子交换树脂(H+型，400mL)吸附水洗直至洗出液呈中性(pH=5-6)，再用1.0mol/L的氨水洗脱。洗脱液分段收集，把能使高锰酸钾溶液褪色的部分合并，减压浓缩得到黄色胶状物，将此胶状物溶于5mL水，而后向溶液加入20mL乙醇，产生白色结晶，将晶体过滤后用水-乙醇重结晶，过滤并真空干燥，得到L-(-)-3-氨基-2-羟基丙酸的白色晶体0.88g，收率56%。4、对羟基苯乙胺盐酸盐的合成对羟基苯乙胺俗称酪胺，最初是从麦角碱和腐烂动物组织中分离出来的一种化合物，后来发现它广泛存在于植物和动物中，具有升高血压和兴奋子宫等作用，可用作兴奋剂、治疗偏头痛和诊断嗜铬细胞瘤的药物等，还是合成降血脂药苯扎贝特的中间体。蔡亚等[5]在参考文献方法的基础上，设计了一条合理的新工艺路线，以价廉的苯甲醚为原料，经过F-C反应、水解、Hofmann降解、脱甲基和精制成盐合成了对羟基苯乙胺盐酸盐。结果表明，该工艺具有原料来源广泛，反应条件温和、易控制、收率稳定等优点，适合工业化生产使用。路线总收率达到60％，其中降解的收率达93%，并且发现自制次氯酸钠的效果优于市售。-23- 5、4-(2-氨基乙基)吗啉的合成4-(2-氨基乙基)吗啉是合成单胺氧化酶抑制剂类新型抗抑郁药吗氯贝胺的中间体，成志毅等[6]报道了吗啉与丙烯酰胺缩合得3-吗啉基丙酰胺，再经Hofmann降解得到产物。因产物水溶性较大，可采用水汽蒸馏将其分离出来，再酸化馏出液将其转化为盐，浓缩后用浓碱将其游离，进一步减压蒸馏纯化，收率约40%。6、普瑞巴林的合成普瑞巴林化学名为（3S）-3-氨甲基-5-甲基己酸，是美国辉瑞公司于2004年开发上市，治疗糖尿病引起的神经痛、带状疱疹后神经痛及成年患者局部不全性癫痫发作的辅助治疗，具有给药次数少，不良反应小等优点。普瑞巴林的合成有多种方法，龚美义[7]报道异戊醛与氰乙酸乙酯缩合、丙二酸二乙酯加成、水解脱羧、脱水环合、氨解、Hofmann降解及拆分的工艺。以氰乙酸乙酯计总收率达29.8%，具有操作简单、易于控制、收率高、成本低等优点。其中降解使用溴素和氢氧化钠，收率为82.5%，具体操作为：将58g单酰胺溶于44mL30%NaOH溶液中，冷却至5℃以下备用。在另一反应瓶中加入180mL30%NaOH溶液，然后滴加19.4mL溴素。再将所得溶液滴加到先前制备的酰胺溶液中，升温至80℃保温2小时，然后降温、加入浓盐酸70mL。冷却，过滤，冷水洗涤，湿品烘干，得白色结晶40.7g。杨健等[8]报道了相似的工艺路线，总收率达23.9%，脱水环合使用醋酐代替甲苯回流脱水。其中Hofmann降解也使用溴素和氢氧化钠，收率为77.3%。张桂森等[9]也报道了类似的工艺，总收率33%，氨化使用尿素。其中Hofmann降解使用12%次氯酸钠和氢氧化钠，收率为76.6%。-23- 7、卡比多巴的合成卡比多巴是多巴胺脱羧酶抑制剂，不能透过血脑屏障，仅抑制外周左旋多巴转化为多巴胺，使左旋多巴在循环中的浓度增加，藉以增加脑内多巴胺的浓度，该善震颤麻痹症状。卡比多巴与左旋多巴合成并使用是治疗帕金森病及帕金森综合挣的首选和标准疗法，用药量少，不良反应轻，疗效较好。Hofmann重排是制备卡比多巴的关键反应。钟为慧等[10]报道以L-α-（3,4二甲氧基苄基）-α-氨基丙睛盐酸盐为原料，经浓盐酸水解、与尿素（代替文献上使用的氰酸钾）缩合、Hofmann降解、脱甲基制得产物，总收率25.4-23- ％。该工艺操作和后处理反应安全简便，适合工业化生产。其中Hofmann降解以新鲜制备的次溴酸钠为反应剂，收率49.8%。方程式如下图所示。杨智勇[11]报道以降血压药甲基多巴为原料，经与氰酸钠的缩合成脲、与硫酸二甲酯的甲基化、次氯酸钠的Hofmann降解及最后的脱甲基制得卡比多巴的路线，对降解进行了细致的研究，得出最佳的尿素体：次氯酸钠摩尔配比为1：1-1：1.05。8、聚乙烯胺的合成聚乙烯胺是一种氨基直接连接在碳氢骨架上的高分子材料，不仅具有重要的理论研究价值，还具有重要的实际应用价值。由于氨基具有较高的反应活性，因此其应用很广，在一些如催化、生物医学、现代分离技术等高新技术领域的应用也得到极大的重视[12]。由聚丙烯酰胺经Hofmann降解反应制备聚乙烯胺是最重要的合成方法之一。郭振等[13]对聚丙烯酰胺降解法制备聚乙烯胺的反应机理、存在的主要副反应、国内外研究现状及聚乙烯胺在造纸工业中的应用等进行了详细的综述。　三、脂环族酰胺的霍夫曼降解1、环丙胺的合成环丙胺是合成环丙沙星等多种高效抗菌药物的重要中间体，广泛应用于精细化工产品的合成。有关环丙胺的合成方法文献报道较多，但以γ-丁内酯、亚硫酰氯等为原料经开环氯化酯化、环合、水解、酰胺化、Hofmann降解的工艺具有反应条件温和、时间短、原料价廉易得等优点。易健民等[14]报道了由γ-丁内酯、亚硫酰氯和异丙醇等一步得到4-氯代丁酸异丙酯，再经相转移催化环合得到环丙烷甲酸异丙酯，然后在相转移催化条件下水解成环丙烷甲酸。环丙烷甲酸与尿素反应得环丙甲酰胺，最后由环丙甲酰胺经Hofmann降解即得环丙胺。工艺的总收率达52.6%，其中Hofmann降解一步使用新鲜制备的次溴酸钠，收率87.2%。合成线路如下：-23- 2、帕珠沙星的合成帕珠沙星甲磺酸盐是国外2002年开发上市的新型注射用氟喹诺酮类抗菌药，具有广谱、高效、低毒和交叉耐药性低等特点，血药浓度高、组织分布好、中枢神经系统作用弱、副作用低，对呼吸系统感染、尿路感染、肝胆系统感染、创伤及术后感染菌有较好疗效。帕珠沙星的合成文献报道有两种方法，其中只有以左氧氟沙星的高级中间体(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯为原料的工艺有实用价值。它在NaH作用下与氰乙酸乙酯反应得亲核取代物，再经选择性水解脱羧、与二溴乙烷环合、氰基水解成酰胺、Hofmann降解和成盐制得最终产品。-23- 有多篇文献[15-22]对该路线进行了报道，对各步反应进行了改进研究。其中文献[15-20]降解一步反应使用次氯酸钠溶液，报道的收率差别很大，分别为39.3%、58%、70.5%、75.6%、78.3%和79.8%，文献[21-22]使用溴素在甲醇钠中反应进行降解，收率为69%，但反应温度很低-40℃。3、群多普利的合成群多普利是国外开发于1993年首次上市的长效血管紧张素转化酶抑制剂，临床用于治疗高血压、充血性心力衰竭和心肌梗塞。群多普利主要有两条合成路线，其中以六氢邻苯二甲酸酐经醇解﹑拆分、还原、环合、胺解、醇解、氨解﹑Hofmann降解、氰甲基化、苯甲酰化、磺酰化、环合及水解得到关键中间体（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐。该法原料价廉，操作较简单，李建华等[23]对其进行了工艺优化研究，改进后的工艺操作简化，更适合放大生产，以六氢邻苯二甲酸酐计该中间体的收率为6.8％，其中Hofmann降解（使用溴素与氢氧化钠）和氰甲基化两步反应一锅煮，收率为58.2％。反应路线如下：4、2-托品酮的合成2-托品酮是合成2-位取代托品类高活性抗胆碱药的关键中间体。文献报道的合成方法有多条，其中以7-氰基环庚三烯为原料，经环化等五步反应制备的方法具有各步收率较高的优点，但反应步骤长，需用大量易挥发且刺激性强的试剂，操作不便。王林等[24]以环庚三烯2为原料，参考文献方法合成1，并进行了一系列改进，缩短了反应步骤，简便了操作，提高了收率。其中氰基水解为酰胺一步改用硫酸水解，可以一步由5制备6，条件温和，产物纯度高，收率80.6％，-23- 高于原法的77%。5以过氧化氢氧化制6，产物组成复杂，碱性水解则产物颜色深，收率仅20.1％。6与次氯酸钠经Hofmann降解即得1。原法这步反应收率仅63％-72％，改用低温(5-10℃)下新制的次氯酸钠溶液直接进行反应，收率可达79％。注意由于化合物6的酰胺直接接在烯烃上，降解后生成的是烯胺。烯胺不稳定，立即水解为酮1。5、Boc-3-氨基哌啶的合成Boc-3-氨基哌啶是巴洛沙星的重要中间体。巴洛沙星为新一代喹诺酮类抗细菌药物，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌和厌氧菌都有强大的效力。周庆江等[25]为了克服原工艺成本高、收率低的缺点，以价廉易得的烟酰胺为原料，经氢化还原得到哌啶酰胺、再经氨基保护、霍夫曼降解得到3-氨基哌啶、然后对氨基进行甲基化、脱保护基及成盐得到产物。整个工艺过程为5步反应，总收率达到51%。其中降解的具体操作如下：将NaOH20g溶于100mL水中，冷至0℃。在0℃下滴加液溴17g，加毕搅拌30min。将化合物Boc哌啶酰胺20g加入反应瓶中，搅拌至完全溶解为橙色溶液。升温至70℃反应，至颜色褪去呈无色，反应液冷至室温，用乙醚100mL萃取2次，旋干得产品15g，GC含量为92%。-23- 四、芳香族酰胺的霍夫曼降解1、苯氨基甲酸酯的合成苯氨基甲酸酯类化合物是合成医药及农药的重要中间体，如苯氨基甲酸甲酯是合成灭草灵的主要中间体，乙酯是合成镇痛、催眠药（俗称乌拉坦）的主要中间体，异丙酯则是合成燕麦灵的主要中间体等。周忠强等[26]和黄光佛[27]分别报道了使用新型溴化试剂1,3二溴-5,5-二甲基海因即DBDMH，在醋酸汞存在下使苯甲酰胺发生Hofmann重排生成异氰酸酯，然后与醇反应得到苯氨基甲酸酯。为使Hofmann重排顺利进行，酰胺溴代反应的溴化剂的选择十分重要，作者选用DBDMH作为溴化剂是因为它在DMF或CH3CN中容易分解生成活性溴，是一种性能较好的溴化试剂，而DBDMH的分解速度与温度有关，温度高分解快，为了有效地利用DBDMH分解释放出的活性溴，必须控制其分解速度。如果温度高，其分解速度快，与溴代反应速度不相适应。活性溴释放而损失掉，就增大了溴化剂的用量。温度低，分解速度太慢，难以满足溴化反应的需要，反应产率低，时间长。经反复实验发现室温20℃为最佳的反应温度，以合成苯氨基甲酸异丙酯为例，分别在20℃、40℃、60℃条件下进行实验，在20℃室温条件下苯氨基甲酸异丙酯产率最高达74.3%，40℃次之，60℃时产率最低。DBDMH作为溴化剂具有稳定性好，含溴量高和价廉的优点。反应后产生的BDMH可回收，回收率可达88％。使用的醋酸汞对溴具有亲合力，有利于重排的发生。2、对氨基苯甲酸的合成对氨基苯甲酸是重要的医药和染料中间体，也用于制备各种醋类和防晒剂等，主要由对硝基苯甲酸还原制得。沈文斌等[28]-23- 利用废涤纶水解产物对苯二甲酸为原料，经酯化、单皂化、氨解、Hofmann降解四步反应制得对氨基苯甲酸。四步反应均有较高的收率，总收率为57.3%，而且反应条件温和。降解使用次氯酸钠，收率65.4%，产品经HPLC测定，含量大于98.5%。3、对苯二胺的合成对苯二胺是一种重要的精细化工中间体，广泛用于制造染料、橡胶防老剂、汽油阻聚剂、塑料抗氧剂、染发剂、显影剂等，还是高性能材料芳香族聚酰胺的主要原料。单玉华等[29]报道了由对苯二甲酸经酯化、氨解、Hofmann降解三步反应合成对苯二胺的工艺。其中降解的最佳工艺条件为二酰胺：NaClO（重量百分浓度9.1%）：NaOH为0.05：0.115：0.22，先12℃反应75min，后35℃反应1h，再在80℃反应30min，反应转化率97.5%，产品摩尔收率85.1%。汪敏[30]报道了相似的工艺，降解收率为74.5%。吴茂等[31]报道了利用废聚酯直接氨解制备对苯二甲酰胺，再经降解制对苯二胺的工艺，氯化产物分离出，降解总收率50%以上。魏科年等[32]专门研究了对苯二甲酰胺经氯化和微波辐射下Hofmann降解两步合成对苯二胺的过程。考察了溶剂、温度、反应时间和加热方式等对反应的影响。结果表明，0.15mol对苯二甲酰胺在500mL水中，15-20℃反应4-4.5h，可得到98.4%的N,N‘-二氯代对苯二甲酰胺。它在微波辐射下降解8min可得到92.6%的对苯二胺。-23- 4、对叔丁基苯胺的合成对叔丁基苯胺是合成溶解性好的三芳胺功能基电致磷光材料的中间体。刑孔强等[33]报道了4-叔丁基苯甲酸经氯化、氨化、Hofmann降解三步反应制备4-叔丁基苯胺，降解使用液溴和氢氧化钠，产率50.4%。合成路线如下：5、2-硝基-3-氯苯胺的合成2-硝基-3-氯苯胺是合成药物及精细化学品的重要中间体，已有的文献是用2-硝基-3-氯苯甲酸和叠氮化钠合成的，但叠氮化钠价格较高，毒性和操作危险性大。姜艳等[34]设计了一条经Hofmann降解的新合成路线，具有原料价格便宜，反应条件温和等优点。溴素/氢氧化钾降解酰胺的质量收率为30.0%。6、3-硝基-2-氨基苯甲酸的合成3-硝基-2-氨基苯甲酸是一种重要的有机合成中间体，广泛用于合成医药、农药及各类功能材料。1是合成苯并咪唑类药物坎地沙坦、ABT-472PARP抑制剂的关键中间体。田志高等[35]在文献方法的基础上，以邻苯二甲酸酐为原料，经硝化、脱水、酰胺化和霍夫曼重排4步反应合成了产物，总收率19%，其中硝化反应收率仅-23- 25.3%，脱水反应收率90.5%，与尿素的酰胺化收率85-91%，次氯酸钠降解的最佳条件为：次氯酸钠与酰胺摩尔配比1.2：1.0，60℃反应3h，收率94％。7、2,6-二氟苯胺的合成2,6-二氟苯胺是一种有着广泛用途的精细化工产品，主要用于苯甲酰脲类农药和液晶材料的生产。合成2,6-二氟苯胺的两个前体2,6-二氟苯甲腈和2,6-二氟苯甲酰胺是合成高效农药苯甲酰脲类杀虫剂的必备中间体。2,6-二氟苯胺的制备主要有1,3,5-三氯苯法，2-硝基-6-氯甲苯法和二氟苯腈法，其中最后一种方法涉及Hofmann降解反应，见下图。该法工艺简单，所得产品纯度高。黄斌等[36]和张延顺[37]分别报道了2,6-二氟苯胺的上述合成工艺，前一篇在碱和助溶剂存在下通氯气进行降解，收率达88%。后一篇采用苯甲醇为反应介质，其Hofmann降解的最佳条件为：酰胺：氢氧化钠：氯气：苯甲醇的摩尔配比为1：8.56：1.23：2.19，产品收率达92%，纯度92%。户业丽等[38]详细研究了溴素和氢氧化钠对2,6-二氟苯甲酰胺的降解反应，结果如下：1）氢氧化钠加入量对重排收率的影响：保持2,6-二氟苯甲酰胺与溴素摩尔比1:0.9，氢氧化钠浓度5%不变，改变氢氧化钠的加入量，考查氢氧化钠摩尔数变化对收率的影响。Hofmann重排反应中，碱的理论加入量为酰胺的4倍(-23- 摩尔量)，由下表可看出：随着氢氧化钠加入量的增加，收率提高，但碱量增至酰胺的3.9倍后，再增加碱量对提高收率无明显影响。酰胺/氢氧化钠1:3.61:3.71:3.81:3.91:4.01:4.1（摩尔比）收率/%75.379.183.487.087.487.22）氢氧化钠浓度对收率的影响：保持2,6-二氟苯甲酰胺、氢氧化钠、溴素的摩尔比1∶3.9∶0.9不变，改变水的加入量，探讨氢氧化钠浓度变化对重排收率的影响。由表可见，当氢氧化钠加入量一定时，其浓度的变化在一定范围内对收率的影响较小，但当浓度低于5%以后，其影响明显增加。加水量/mL氢氧化钠含量/%收率/%210785.4240685.5300587.0370480.8500372.33）溴素加入量对重排收率的影响：保持酰胺与氢氧化钠摩尔比1：3.9不变，氢氧化钠浓度5%不变，考察溴素的加入量对重排反应的影响。Hofmann反应中，酰胺对溴素的理论摩尔比为1：1，但由表可以看出，随溴素加入量的增加，收率提高，但超过1∶0.9后，收率下降，可能原因是产生了芳环上的亲电取代等副反应所致。通过对重排工艺的考查，以2,6-二氟苯甲腈为原料，经水解、重排制得2,6-二氟苯胺，该工艺条件温和，反应步骤少，产品纯度高，是一条较具工业潜力的生产2,6-二氟苯胺的合成路线。酰胺/溴素1：0.801：0.851：0.901：0.951：1.0（摩尔比）收率/%76.885.387.084.682.58、四氟苯胺的合成2,3,4,5-四氟苯胺可用于制备氟喹诺酮类抗菌药，苯甲酰脲类农药，或者感光材料，它还是一种抗肿瘤药物的活性基团。国内外报道的合成方法主要有以四氟邻苯二甲酸、四氟邻苯二腈、1,2,3,4-四氟苯等为原料的几条路线。因此，-23- 尹江平等[39]者设计了以N-苯基四氟邻苯二甲酰亚胺为原料的以下合成路线，该法中所有反应均在常压下进行，温度要求也不太高，特别是水解反应，用KOH溶液处理，先断开一个酰胺键再水解，克服了原来反应物易起泡、反应不易完全等缺点。其中由2-羧基-3,4,5,6-四氟苯甲酰胺经Hofmann降解（用10%次氯酸钠溶液）制备2,3,4,5-四氟-6-氨基苯甲酸的收率为67.4%。2,3,5,6-四氟苯胺是合成药物及荧光材料的重要中间体。何光文等[40]等报道由2,3,5,6-四氟苯甲酸经氯化、氨化和Hofmann降解的三步反应法合成产物，反应条件温和，且原料相对价廉。其中酰胺在氢氧化钠和次氯酸钠作用下进行霍夫曼降解反应制2,3,5,6-四氟苯胺，收率93%。五、芳杂环酰胺的霍夫曼重排1、2-氨基吡啶及其烷基衍生物的合成2-氨基吡啶及其烷基衍生物是重要的医药、农药和染料中间体。文献报道有多种制法，但存在适用性小、收率低、原料不易得等缺点。戴立言等[41]报道了以2-氰基吡啶、2-氰基-3-甲基吡啶等十种2-氰基吡啶原料，经碱性丙酮中-23- 加入过氧化氢催化氰基不完全水解成酰胺、再经溴素/氢氧化钠的霍夫曼降解得到2-氨基吡啶、2-氨基-3-甲基吡啶等十种2-氨基吡啶化合物，收率为75.2%至88.2%。该合成路线操作简便，反应条件温和，原料易得，收率较高。合成路线如下：2、2-氨基-3-甲基吡啶的合成2-氨基-3-甲基吡啶是重要的有机中间体，可用于合成抗哮喘药、抗菌药、止痛剂和抗爱滋病毒药物等，其制备通常是将3-甲基吡啶与氨基钠进行氨化反应，但该反应条件苛刻，反应试剂难得，且副产物较多，收率低。李晓娟等[42]以2-氰基-3-甲基吡啶为原料，在碱性条件下加入过氧化氢催化氰基不完全水解成酰胺，得到中间体新化合物3-甲基-2-吡啶甲酰胺，再经过碱性下溴素的霍夫曼降解反应得到2-氨基-3-甲基吡啶，收率87.2%，操作简便，条件温和，收率高。3、3-氨基吡啶的合成3-氨基吡啶是合成3-甲氨基哌啶的原料，后者是合成新一代喹喏酮类抗菌药巴洛沙星的关键中间体。有关3-甲氨基哌啶的合成文献已有报道，如以γ-丁内酯为原料，经苄胺胺解、水解、酯化、与溴乙酸乙酯缩合、环合、酯水解并脱羧、还原胺化和氢解脱苄基等8步反应制得3-甲氨基哌啶的工艺，总收率11.5%；以3-氨基吡啶为原料，经对甲基苯磺酰化保护氨基、硫酸二甲酯甲基化、脱保护、催化加氢得3-甲氨基哌啶，总收率41.9%；由3-氨基吡啶甲酰化得3-甲酰胺基吡啶，再经硼氢化钠和催化加氢两步还原得3-甲氨基哌啶二盐酸盐，总收率44%等。穆飞虎等[43]采用烟酰胺为起始原料，通过Hofmann降解、甲酰化、LiAlH4还原和金属钠还原4步反应，成功合成出3-甲氨基哌啶二盐酸盐，总收率70%，其中烟酰胺在溴素和氢氧化钠存在下的Hofmann降解收率85%。-23- 4、2氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶（以下简称CAPIC）是合成抗爱滋病药物奈韦拉平的关键中间体。按起始原料的不同，CAPIC的合成可以2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶为原料经PCl5/POCl3氯化、SnC4/HCl还原制得；以乙酰乙酸乙酯和氰乙酰胺在氢氧化钾/甲醇中反应，由苯基磷酸二酰氯氯化，最后经酸性水解、Hofmann降解、催化氢化还原，再氯化制得；以丙二腈和丙酮经Knoevenagel缩合，得2-甲基-1,1-二氰基-1-丙烯，再用原甲酸三乙酯的乙酐溶液浓缩，得混合物1,1-二氰基-4-甲氧基-2-甲基-1,3-丁二烯和2-甲基-4,4-二甲氧基-1,1-二氰基-1烯，此混合物在无水NH3/EtOH下环化，得-2氨基-4-甲基-3-氰基吡啶，用NaNO2重氮化、水解得2-羟基-4-甲基-3-氰基吡啶，用氧氯化磷氯化，得2-氯-4-甲基-3-氰基吡啶，然后用浓硫酸水解得2-氯-4-甲基-3-吡啶酰胺，最后经Hofmann降解制得产物等路线。这些方法均存在多种缺点。肖庆等[44]以4,4-二甲氧基-2-丁酮和丙二腈为原料经Knoevenagel缩合得2-甲基-4,4-二甲氧基-1,1-二氰基-1-丁烯和1,1-二氰基-4-甲氧基-2-甲基-1,3-丁二烯的混合物，在酸性条件下环合得3-氰基-4甲基-2-吡啶酮，再用氧氯化磷/五氯化磷氯化，浓硫酸水解，最后经Hofmann降解制得CAPIC，合成路线如下图。实验证明该反应条件稳定，步骤少，产品收率较高约为52%，优于文献方法，其中Hofmann降解（用Br2/NaOH）的收率90.6%。-23- 5、2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶是奈韦拉平又一种合成路线的中间体。奈韦拉平是德国BoehringerIngelheim公司研发的非核苷类逆转录酶抑制剂，1996年首次在美国上市，现已在多国上市，为近年抗艾滋病的畅销药。孟庆伟等[45]报道用乙酰乙酸乙酯和氰乙酰胺为原料，经缩合环合得到2,6-二羟基-3-氰基-4-甲基吡啶、氯化得到2,6-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶、氰基水解得到2,6-二氯-4-甲基-3-吡啶甲酰胺、霍夫曼降解得到2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶、催化氢解脱氯得到3-氨基-4-甲基吡啶、选择性氯化得到产物。其中Hofmann降解反应以溴素为溴化剂，氢氧化钠为碱，收率达93.2%。6、4-氨基吡啶的合成4-氨基吡啶是合成如增甜剂和多种抗生素的重要中间体。目前，合成4-氨基吡啶的主要方法有4种：1）吡啶氧化得到吡啶N-氧化物，硝化还原得到4-氨基吡啶，此路线较长，过氧化物氧化的危险性较大，硝化污染较大；2）异烟酸经酯化、酰胺化和Hofmann降解得产物，此法存在Hofmann降解收率低，起始原料异烟酸比较紧俏等缺点；3）4-氯吡啶氨解法，一般要求压力较高，原料价格昂贵；4）吡啶和氯化亚砜合成双吡啶盐酸，再氨解成4-氨基吡啶，但制备双吡啶盐酸盐周期长，收率低，尚未工业化。杨圆圆等[46]在文献方法异烟酸经酯化、酰胺化、Hofmann降解三步方法的基础上进行了改进，用更廉价易得的4-氰基吡啶作为原料，经催化水解得到高收率、高纯度的异烟酰胺，再经三价碘化物催化的Hofmann降解，制备产物。-23- Hofmann降解时，如在反应初期加入少量碘苯做催化剂，而其它条件不变，可使反应收率提高到83-85%，推断可能与碘苯被溴素氧化成三价碘化物有关。4-氨基吡啶还可以作为合成新型高效亲核反应酰化催化剂4-二甲氨基吡啶（简称DMAP）的原料。DMAP被称为酰化反应的“超级催化剂”，广泛用于醇、酚、胺的酰化及酯交换等，在有机反应中所起的催化作用具有以下优点：（1）反应速度快，比吡啶快四个数量级，提高劳动生产率；（2）反应条件温和，反应温度低，许多反应在室温下就可以进行，既可以降低耗能又易于控制，操作简便；（3）催化剂用量少，lmol反应物使用DMAP用量仅需0.05-0.2mol；（4）对于空间位阻大、活性低的醇类酰化，效果尤为显著，能使一些一般条件下难以进行的反应得以完成，收率高，可达80-90%；（5）溶剂选择范围广，适用的溶剂有氯仿、二氯甲烷、乙酸乙醋、苯、甲苯、己烷、四氢呋喃、乙酸酐、三乙胺、吡啶、二甲亚砜等；（6）副反应少，三废量大为减少。DMAP优良的催化性能使其成了有机合成工作者最常用的催化剂之一，国内化学制药行业己成功地将其应用于乙（丙）酰螺旋霉素、青篙素琥珀酸酯等原料药的生产中，并取得良好的经济和社会效益。廖戎等[47]报道了以廉价的异烟酸为原料合成4-氨基吡啶，最后合成DMAP的工艺。其中异烟酰胺在新鲜制备的次溴酸钠中Hofmann降解得到4-氨基吡啶，收率达85%。4-氨基吡啶再经重氮化氯化得4-氯吡啶，最后与二甲胺缩合得DMAP。六、总结从以上的综述可见，Hofmann降解是一个具有广泛应用的反应，特别在医药、农药等方面，如在普瑞巴林、卡比多巴、甲磺酸帕珠沙星、奈维拉平等的合成中。还有很多医药、农药的中间体如（S）-异丝氨酸、2,3,5,6-四氟苯胺、4-氨基吡啶、N-乙基乙二胺等也使用Hofmann降解作为关键的一步反应。降解反应一般条件比较温和，产率较高，副产物较少，因此在有机合成中获得日益广泛的应用[1]-23- 。同时可见，该反应耗碱量较大，有些底物的降解收率较低，对该反应的机理研究较少等。此外利用该反应直接制备除伯胺以外的其它产物如氨基甲酸酯的研究也较少。可以预期Hofmann重排或降解反应的机理、反应条件优化等今后将得到更多的重视与研究，废水处理也会得到应有的重视，促使这个经典反应在有机合成和化工生产中获得更广泛的应用，放出更加灿烂的光彩。-23- 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