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1、顾复生 硝酸酯类( nitrate esters) 和强心甙类( cardiac glycosides)是心血管药物中历史悠久的两大类药物,临床已应用10多年,疗效确切。但是,目前两者处于截然相反的地位。强心甙类药物临床使用越来越少,品种由原来的多种多样变成目前的单一药物(静脉西地兰,口服地高辛) ;相反,硝酸酯类尤其在近 20年发展迅速,从最初的不同种类的硝酸酯(不同化学结构) ,到不同的给药途径,不同的制剂,而且还扩大了临床用药指征。近 20 年来从临床治疗到作用机制的研究均有新的进展。1998年3位美国科学家因对一氧化氮(NO)的研究而获诺
2、贝尔医学奖, NO 的研究又推动了硝酸酯的作用机制的研究。 1 硝酸酯临床应用和药理学的进展 对硝酸酯的药理学和临床应用的研究在近 20 年来也得到了重视。除已知的扩张冠状动脉、缓解心绞痛为硝酸酯的主要作用外,还通过更深入的血流动力学研究发现,硝酸酯类药物还可作为扩血管药物降低心脏前后负荷、改善心功能。可以认为自 1875年到1950年70多年间硝酸酯主要用于缓解心绞痛,1950 年以后临床有了预防心绞痛的理念,期望得到长效的硝酸盐制剂。1970 年开始又涉足新的治疗领域,即应用其血管扩张的作用治疗急性左心衰竭和急性心肌梗死,20世纪80
3、年代以后发现硝酸酯不仅仅具有扩血管作用,还具有抑制血小板聚集、改善血液粘稠度、使缺血性受损心肌的代谢正常化等作用,20 世纪 80 年代后期,随着 NO 对血管内皮和平滑肌细胞的研究,证实血管舒张衍生因子 EDRF即是NO,证明了硝酸盐在分子水平的作用机制与 NO 有关,提供硝酸盐即为提供外源性 NO,这为心血管疾病发病机制及防治提供了广阔的前景。 2 硝酸酯的作用机理 临床上常用的硝酸酯主要有 3 种,三硝酸甘油 ( nitrotriglycerin, NTG)简称硝酸甘油( nitroglycerin) 、二硝酸异山梨酯( ISDN
4、) 、5 - 单硝酸异山梨酯(5 - ISMN) 。它们的基本作用是扩张血管平滑肌。作为血管平滑肌的松弛剂,它具有扩血管药物改善血流动力学的共同特点,更具有的特点是解除和预防心绞痛的发作,改善心肌供血(氧) 。对硝酸酯作用机制的研究也表明其抗心绞痛的作用机制是复杂的。 2.1 硝酸酯对不同层次血管作用呈剂量 - 效应关系 不同的血管扩张剂对体内不同层次的血管节段其扩张效应是不同的,硝酸酯具有一定的特点。小剂量即可扩张,降低前负荷,随着剂量的增加肺循环阻力下降，周围小动脉扩张,后负荷下降。 2.2 解除心外膜下冠状动脉痉挛和狭窄
5、 心外膜下冠状动脉是供给整个心肌血液(氧)的主要输送血管。心外膜下冠脉是肉眼可见的,其内径(3～4mm) 。心外膜下冠脉穿入心肌后称为心肌内小动脉,其内径明显减小(100～1 000μm不等) 。心外膜下冠脉以两种形式穿入心肌,一种是从心外膜下直接进入心肌后穿过全层心肌壁汇入到心内膜下心肌窦状隙血管(内径 50～250μm)或穿入心肌后分散成小血管直接输送血液给心肌。 冠状动脉粥样硬化病灶主要是累及心外膜下冠状动脉,病灶又往往是偏心型的,因此只要有血管壁内膜下平滑肌存在,在某种条件下发生节段血管痉挛(收缩)使管腔狭窄,直至管腔完全闭塞。而用
6、快速起效硝酸酯药物可以解除血管平滑肌痉挛，开放血管。 硝酸酯使平滑肌舒张的机制主要通过生物转化释放NO,而起到扩血管的作用。当冠状动脉粥样硬化病变以及急性冠脉内皮损伤时,内皮细胞释放 EDRF( NO) 功能受损,外源性硝酸酯通过巯基和硝酸酯相互作用,硝酸酯在平滑肌细胞内经生物转化、代谢并释放 NO,形成亚硝基硫醇(S - nifrosothiol)激活鸟苷酸环化酶( CGMP) 调控细胞内钙离子,使血管平滑肌松弛。在冠脉痉挛的部位作用更强。另外,当内皮细胞功能受损时, TXA2、5 - HT 等释放失调触发血小板聚集。硝酸酯类药物与内皮依赖性
7、释放 PG12 有关( PG12也具有扩血管的作用) 。所以也具有抗血小板聚集的作用。这对心肌缺血及急性心肌梗死时改善心肌灌注是有利的。 2.3 扩张静脉,降低前负荷(降低肺毛细管楔压、肺动脉压、右房压) 通过扩张肺小动脉,降低肺毛压、肺动脉压,可以减少回心血量降低心脏的前负荷,也可舒张周围动脉,降低左心室后负荷,使左心室内压降低,心室壁张力下降,间接降低心肌氧耗量,进一步改善心肌氧的供需平衡,缓解心肌缺血。 2.4 对心肌区域性血流和氧耗量的影响 由于心外膜下冠脉进入心肌壁后血管分布的特点,心内膜下心肌比心外膜下及中层心肌
8、更易遭到心肌缺血的损伤。正常冠脉情况下,收缩期时,心内膜下心肌血流比心外膜下心肌血流下降更为明显。而左心室舒
