5α还原酶抑制剂研究进展

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1、5α还原酶抑制剂研究进展（上）[关键词]：良性前列腺增生,非那雄胺,依立雄胺,度他雄胺健康网讯：    良性前列腺增生是中老年男性的常见病，致病因素包括激素、生长因子及基底上皮信号转导等，特别是衰老和雄性激素偏高。    α受体阻断剂于20年前始用于良性前列腺增生的临床治疗。病理学研究又促生了一类新的药物—5α还原酶抑制剂。1992年首个5α还原酶抑制剂非那雄胺(finasteride)进入临床。由于专利原因，该药独霸市场十多年。2003年，又一5α还原酶抑制剂度他雄胺（dutasteride）面市。5α还原酶抑制剂的作用是减少前列腺内雄激素的产生，缩小前列腺体积

2、，逆转疾病进展，改善症状，并可以减少手术机会，减少急性尿潴留，减少良性前列腺增生相关血尿的发生。时至今日，以5α还原酶抑制剂为主的药物治疗已经替代前列腺经尿道切除术，成为多数良性前列腺增生患者的治疗首选。尽管许多病例存在明确的手术指征，但过去10年间美国良性前列腺增生患者手术病例数下降了60%。    新近临床研究资料对5α还原酶抑制剂与α受体阻断剂联合应用又有了新的看法，临床研究也显示5α还原酶抑制剂有望用于前列腺癌的预防治疗。本文对近年来5α还原酶抑制剂的临床研究进展进行综述。5α还原酶同工酶及其分布    5α还原酶可以使睾酮转化成活性更强的二氢睾酮。虽然血

3、清中睾酮浓度超过二氢睾酮浓度的10倍，但是在前列腺内90%的肇酮被转化成二氢睾酮。研究表明，5α还原酶有两种亚型，每一型都有单独基因编码。Ⅰ型酶主要分布在人肝脏、皮肤、皮脂腺、睾丸和大多数毛囊中；Ⅱ型酶在男性胎儿发育中起主要作用，在包皮、胡须、头发毛囊和前列腺中虽然也有Ⅰ型酶存在，但Ⅱ型酶占优势。Ⅱ型5α还原酶主要在前列腺组织的基质细胞、基底上皮细胞中表达，经过5α还原酶抑制剂的长期作用，其表达可以下调，但不能完全消失。    对个体基因表型的研究有助于了解这两种亚型酶的功能。Ⅱ型5α还原酶基因缺失的男子具有两性生殖器，其面部毛发和体毛减少，前列腺功能退化，而且，

4、这些男子不会发生前列腺癌和良性前列腺增生。虽然外周Ⅰ型5α还原酶的作用可以使血清中二氢睾酮的浓度接近正常水平，但是在发育期似乎代偿功能有限，导致前列腺内二氢睾酮的缺乏。临床尚未发现Ⅰ型5α还原酶缺乏综合征。    5α还原酶抑制剂    药理作用    非那雄胺为4-氮杂甾体，可以竞争性抑制Ⅱ型5α还原酶，对Ⅰ型酶作用微弱。可以使血清二氢睾酮的浓度降低65％～70％，使前列腺中二氢睾酮浓度降低85%～90%。然而，前列腺内睾酮水平却相应升高。由于不影响血清中睾酮水平，诸如性欲降低、生育力降低、性功能降低等不良反应则较少见。经非那雄胺治疗后，前列腺上皮细胞的凋亡和萎

5、缩会使前列腺缩小，但对基质细胞影响不大。临床治疗6个月后疗效趋于稳定，但上皮细胞的萎缩可以持续30个月。即使在非那雄胺治疗期间，前列腺仍然受到血清中和前列腺内由Ⅰ型5α还原酶转化的二氢睾酮的刺激，前者占30%，后者占10%。而且，前列腺内睾酮仍然处于生理水平。度他雄胺和依立雄胺（epristeride）等新药，可以拮抗这些由残余酶生成的二氢睾酮的刺激作用。    度他雄胺属于6-氮杂甾体，系由昌体结构改造得到的一类新化合物。该类化合物具有抑制Ⅰ型酶和Ⅱ型酶的双重作用。其抑制Ⅰ型5α还原酶的作用是非那雄胺的60倍，对Ⅱ型酶的作用也很强。一项Ⅱ期临床随机研究，共纳入3

6、99例男性患者，比较了不同剂量（0.01、0.05、0.5、2.5、5mg）度他雄胺与5mg非那雄胺以及安慰剂一日1次治疗24周对二氢睾酮的抑制作用。所有患者年龄均超过50岁，确诊为良性前列腺增生，平均前列腺体积为41.9～47.3mL。结果显示，度他雄胺5mg治疗组血清二氢睾酮水平下降了（98.4±1.2）％，0.5mg治疗组下降了(94.7±3.3)%，0.01mg治疗组仅下降了（7.5±26.6）％。而5mg非那雄胺治疗组下降了(70.8±18.3)%，安慰剂组下降了（1.6±22.8）％。与非那雄胺相比，度他雄胺作用更强，效果稳定，血清二氢睾酮水平显示出可

7、近乎完全的抑制作用。    依立雄胺为强效非竞争性Ⅱ型5α还原酶抑制剂，对Ⅰ型酶作用弱。其可与酶不可逆地结合形成无活性的复合物，不会像非那雄胺那样引起前列腺内睾酮水平的升高。但降低前列腺内二氢睾酮水平的作用，则不及非那雄胺。    同时具有α1受体拮抗、5α还原酶抑制作用的非甾体结构化合物的研究刚刚起步，尽管其目前尚处于动物试验阶段，但已成为研究方向之一。    临床研究    非那雄胺    非那雄胺上市已有10多年，其安全性和有效性经过了长期的临床验证。一项名为“Proscar长期有效性和安全性研究”(PLESS)的随机双盲对照临床研究，观察了3040例患者接

8、受非那雄胺