hmg―coa还原酶抑制剂研究进展

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1、HMG-CoA还原酶抑制剂研究进展摘要：HMG-CoA还原酶抑制剂与底物HMG-CoA具有类似的结构片段,能够竞争性抑制HMG-CoA还原为甲軽戊酸，有效降低胆固醇水平，为降脂药物中的首选药物，文章对这类药物的分类、结构特征、降脂作用机制、多效性研究和不良反应等几个方面进行综述。关键词：HMG-CoA还原酶抑制剂；分子结构；多效性；不良反应HMG-CoA（疑甲基戊二酰辅酶A）还原酶是体内生物合成胆固醇（Ch）过程屮的限速酶，能催化底物HMG-CoA生成产物甲轻戊酸，是体内合成胆固醇的限速步骤。HMG-CoA还原酶是调节血脂药物的重要作用靶点。HMG-CoA还原

2、酶抑制剂与底物HMG-CoA具有相似的结构片段，抑制剂与HMG-CoA还原酚的亲和力大于底物，能够竞争性抑制HMG-CoA生成甲轻戊酸，降低服固醇的生成和体内含量，从而显著降低了致命性和非致命性心血管疾病事件的发生率⑴。日前临床上用的HMG-CoA还原酶抑制剂有：美伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀和瑞伐他汀等等［2］。HMG-CoA还原酶抑制剂是降脂药物中的首选药，耐受性好，现对这类药物的分类、结构特征、降脂作用机制、多效性研究和不良反应等几个方面进行综述。1HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）的分类常用的他汀类药物有：第1代由

3、霉菌合成或转化，从培养液中分离提取，包括美伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀等；第2代是由人工合成，结构中有含氮杂环和氟苯环的，包括阿托伐他汀、氟伐他汀和西立伐他汀等［3］。1HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）的结构他汀类药物的化学结构包含三部分：（1）药效团3,5-二径基竣酸，该基团与HMG-CoA还原酶底物HMG-CoA类似，在辛伐他汀和洛伐他汀结构中，3,5-二疑基竣酸的5位径基有时会与竣基形成内脂，体外无HMG-CoA还原酶抑制作用，给药后通过在体内发生开环反应转化为有效的拜基酸才表现出活性。普伐他汀是在洛伐他汀基础上将内脂环开环成3,5-二羟

4、基戊酸与钠成盐。（2）疏水性环状结构，该结构与药效团以共价键相连接的,它在抑制剂与还原酶的结合屮起着重耍作用；三是取代基，该基团连接在疏水性环状结构上，取代基决定药动学性质和抑制剂的水溶性［3］。氛伐他汀用眄I嗥环代替洛伐他汀分子中的双环，阿托伐他汀用毗咯环代替洛伐他汀分子屮的双环，与第1代他丁类相比，第2代具有水溶性大、脂溶性低、血浆半衰期短、口服吸收迅速完全等特点［4］。2HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）降脂作用机制抑制HMG-CoA还原酶，胆固醇合成降低，进而反馈性增强细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体的表达，增加细胞LDL受体数目与活性，降低血

5、液中极低密度脂蛋白（VLDL）、中密度脂蛋白（IDL）和LDL的含量。此外,它述可抑制肝内VLDL的合成，可明显降低总胆固醇（TC）,同时也可升高高密度脂蛋白（HDL）和降低三酰甘油（TG）。3HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）的多效性研究他汀类药具有强大的降血脂作用，一般可使低密度脂蛋白减少35%~45%,血浆总胆固醇减少30%〜40%,三酰甘油中等程度下降，还可以增加高密度脂蛋白的作用［5,6］。他汀类药物的多效性除了降脂作用外还有稳定粥样斑块、抑制血小板聚集和血栓形成、抗炎抗氧化、改善内皮功能、免疫调节、神经保护、降低痴呆风险和骨折的发生率等作用。

6、4.1延缓动脉粥样硬化过程动脉粥样硬化形成的主要原因是胆固醇含量增高，他汀类药物治疗不仅降低血液中胆固醇含量，也改变了动脉粥样硬化斑块中脂质的成分和含量。他汀类药物可以改善血管内皮细胞功能来阻断斑块形成的起始环节，他汀类可通过调节平滑肌细胞增殖和凋亡的方式抑制动脉粥样硬化的发展、维持粥样斑块的稳定性，减少冠脉事件的发生。4.2抗高血压他汀类药物对血压正常者降压作用则不明显，对高血压患者具有轻度的降压作用；降压药物与他汀类有协同作用，在降低胆固醇的同时能改善周围动脉的血液流动，具扩张血管的作用，从而降低动脉收缩压及脉压差[1、8]o4.3对肾脏的保护作用他汀类药

7、物对糖尿病肾病（DN）和非DN患者均有保护肾脏得作用。DN患者血清TC及LDLC含量的增高，常伴有脂代谢异常。轻甲基戊二酰辅酶A述原酶抑制剂可以降低糖尿病肾病患者的血脂含量，减慢肾小球滤过率的下降，推迟肾功能不全的发展［9］。另外，他汀类药物还可通过改善内皮功能，进而影响尿蛋白的代谢。4.4在防治痴呆中的作用HMG-CoA还原酶抑制剂具有降低阿尔茨海默病(AD)及其他痴呆症风险系数的功效。通过抑制甲耗戊酸的合成减少了ApoE的分泌，从而阻止老年斑形成，改善患者的认知功能。4.5对肿瘤疾病的作用他汀类药物对多种肿瘤细胞有诱导分化或凋亡、降低侵袭转移能力、抑制增殖

8、、抑制血管增生等作用。有研究者提出，抗