上市后药物监测办法

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1、上市后药物监测方法简介吴廷铳　武钢第一职工医院（430080）上市后药物监测是药物流行病学研究的一个重要方面，其目的主要包括发现药物的慢性及潜伏的反应及罕见的不良事件，在验证一般疗效的同时发现新的适应症。一个新药的上市虽经过一系列研究（包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床及临床试验），并经主管部门批准，但上市前研究有其一定的局限性，如病例少、疗程短，受试者均经严格筛选，除去了儿童及老人，因此有的方面疗效，特别是不良反应往往是批准上市后在扩大应用中才逐渐发现的。如非那西丁引起的肾病是在上市六七十年后才发现，该药在英国是1980年才撤消(上市九十多年后)［1］。有些上市后药物的非期望药物作用

2、（UDES）及新的适应症的发现常常是偶然的，但药物监察不能仅靠机会（“偶然”）。监察药物有效性及安全性，证实罕见事件，必需使用药物流行病学方法及生物统计学方法，以现代化的设施及研究方法，并使用得当才能得出正确的结论。本文拟将用于上市后药物监测（Post-marketingSurveillance,PMS）的主要方法作一概述，重点为临床试验、队列研究、病例对照研究、不良反应自愿报告制度等基本方法，也涉及为了完成这些研究的自动化数据库的现代化方法。1　临床试验［2,3，4］临床试验（ClinicalTrials）是临床研究药物疗效及不良反应最常用的一种方法，临床试验可分为无对

3、照试验（用于少见病及危急病的研究），对照试验及随机化双盲（或三盲）试验，后者被许多科学家誉为确立治疗方案的“黄金标准”。临床对照试验为前瞻性研究，包括2（或3）个组，即治疗组和对照组（3个组时为安慰剂组及替代治疗组）。随机化对照临床试验是将受试者随机化、无偏倚地分配到治疗组及对照组中去。双盲试验是指患者及医生也不知道患者接受的是那种药物或安慰剂，而三盲指除医生、患者外，流行病学家（或统计学家）也不知道，通常只有药师知道，以便核对、调整或配制外形一致的药剂，并在紧急情况时可作调停。一个随机化对照盲法临床试验结果的正确性及其可信程度，取决于试验的设计是否完善，是否考虑到试验过

4、程中可能出现的误差及偏倚。样本大小是影响可信程度的重要因素，样本太小影响结果的可信程度，过大则会增加经费及延长试验时间，应根据试验的具体要求确定样本数（可查表得知）［5］。样本选择分配不当会造成非均匀性误差，使用分层法可降低该误差，而随机化是避免分配误差（及选择性偏倚）的有效方法，对照是消除条件误差的有效方法。但对照组的条件必须与试验组相同，而且样本数也必须与试验组大致相似。对照可以是平行对照，也可以是交叉对照，后者样本数可减少，但试验时间要延长。GuyattGH等［6］介绍了一种个体病例的随机化自我对照（称为N为1的随机化临床试验），对给药个体化较有用，也较易行。盲法是

5、消除因试验者主观意志造成的估计误差的有效措施。对照试验和安慰剂使用与盲法一起应用，可保证试验的科学性。试验结果严密的测量是必要的，其目的为减少偏倚及随机误差，二者存在会影响结果评估的精确性。使用盲法可减少结果的偏倚性评估，减少随机误差也可通过结果测量的精确界限、测量技术化及检测和校正以保证测量的重现性等方法实现。考虑及评估临床试验结果的传统方法为无效假设（NullHypothesis），即假设安慰剂与试验药物无差别，再否定这些假设。因为试验是以（＋）或（－）来区别的，不可避免有些武断。如一个试验产生的P值为0.06，另一试验P值为0.04，本质上无多大区别，但前者判断结果

6、为（－）（P＞0.05）而后者为（＋）（P＜0.05。另一方法为估计效果的大小，即治疗效果有多大（当然也可为0）。用此法得出的结果对治疗效果估计较好，其可信限反映两组间真实差异。当试验的结果是两方面变异的，其结果评估，一是用相对危险度减少（RelativeRiskReduction,RRR），其计算方法为：治疗组的发生率－对照组的发生率对照组的发生率RRR＝例如，一个药物可将某病的死亡率从10%降至5%，则RRR为50%，如从10%降到7.5%，则RRR为25%，但该法不能得出新的治疗效果的绝对值大小，因为效果不但与RRR成比例，而且与危险度的基线也成比例，但在计算时未考

7、虑进去。如一个药物将死亡率从1%降至0.5%，其RRR为50%，而死亡率从10%降至5%，RRR也是50%，然而不管治疗多少患者，后者的治疗效果显然大得多。　另一方法为归因危险度减少（AttribrtableRiskreduction,ARR）。该法考虑了危险度基线，计算方法为：对照组不良事件发生率减治疗组不良事件发生率。例如对照组不良事件发生率为10%，而治疗组为5%，则ARR为5%，如对照组为1%，而治疗组为0.5%，则ARR为0.5%。但RRR二者均为50%。还有一法为“需要治疗的数目”（numberneadedtotr