浅议p120-catenin在肺癌转移中作用

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1、浅议p120-catenin在肺癌转移中作用摘要：背景与目的：p120-catenin作为一个新的连环蛋白家族的成员，最初是作为Src癌蛋白磷酸化的底物在1989年首次报道，目前至少已经发现了4个亚型。p120ctn参与了肿瘤的发生、转移，它的表达变化将会导致细胞粘附能力的改变，使细胞具有侵袭性。因此p120-catenin的表达丢失作为肿瘤发生的一个早期信号，近年来越来越被人们所重视。从分子结构上看，p120-catenin可参与调节E-cad的聚集、活化，调节细胞间粘附能力，增强肿瘤侵袭转移能力，促使

2、淋巴结和远处器官转移。本文主要介绍在肺癌的转移过程中，p120ctn的表达和缺失对肺癌细胞系的生物学行为有怎样的影响，并且分析p120ctn各亚型在不同肺癌细胞系中的作用是否相同。而关于p120ctn在肺癌转移过程中的研究，将为肺癌的防治寻找新的治疗靶点。关键词：p120-cateninE-cadherin肺癌侵袭转移【中图分类号】R4【文献标识码】A【文章编号】1008-1879(2012)08-0023-021p120-catenin的分子结构及其亚型5p120ctn是连环蛋白家族中最新被发现的一员，

3、最初是作为Src癌蛋白磷酸化的底物在1989年被首次报道,1992年经cDNA克隆证实。随后,在1994年被证实和钙黏蛋白有联系,同年在美国细胞生物学会上受到大家关注,并在夏季癌基因会议上正式被官方命名为CAS(cadherin-associatedSrcsubstrate)[1]。p120ctn具有Armadillo重复序列，与β-、γ-连环素相似，β-和γ-连环蛋白以互斥的方式与钙黏蛋白的连环蛋白结合区域(cateninbingdingdomain,CBD)紧密结合,而另一端则与A-连环蛋白结合,后者

4、又与肌动蛋白细胞骨架结合形成钙依赖性粘附素-连环素复合体(cadherincatenincomplex,CCC),该复合体对维持细胞的正常信号传导和黏附功能都是必要的。2p120ctn的作用及其调控机制p120ctn是一种与钙粘蛋白相结合的蛋白，可参与调节钙粘蛋白的聚集、活化以及钙粘蛋白与肌动蛋白骨架连接的强度，从而调节细胞之间的粘附。研究显示，p120ctn通过与E-cadherin的胞内近膜端(juxtamembranedomain,JMD)区域结合，从而调节E-cad。p120ctn的正常表达可以上

5、调E-cad的数量，从而有效的修复固有上皮细胞的形态，稳定细胞之间的粘附。3p120-catenin在肿瘤中的表达情况5P120ctn与肿瘤的发生与发展有关系已经得到了证实，但其具体影响机制可能有2种：①p120ctn可能作为一种癌基因影响基因转录。②p120ctn也可能发挥一种抑癌基因样作用：它的表达改变干预E-cad介导的细胞粘附和信号传导活动，促使细胞的粘附与增殖失调，进而诱发肿瘤浸润与转移。并且在不同的肿瘤中，p120ctn的表达情况有可能是不一样的。有研究表明，p120ctn的完全缺失、下调或者

6、异位表达与不同类型的人类肿瘤的发生与发展密切相关。那么p120ctn在肺癌组织中的定位和表达情况如何呢?有研究发现，在肺癌中普遍存在着p120ctn异常浆/核表达(80％左右)，westernblot和RT-PCR结果表明肺癌中存在p120ctn1、3亚型的表达下调，其异常表达与肺癌的低分化、高分期和淋巴结转移显著相关，并且是肺癌预后的独立风险因素。4p120-catenin对肺癌细胞生物学行为的影响p120-catenin是在肺癌细胞系表达过程中，通过影响E-cadherin/catenin复合体功能，

7、进而影响整个Wnt信号传导通路的传导，导致肺癌细胞在转移过程中出现了一系列的表达异常，促使细胞粘附力，侵袭力发生不同程度的改变，另外p120ctn对细胞凋亡也起着调控作用，p120-catenin对肺癌细胞生长能力的调节肺癌细胞系中p120ctn表达下调可以明显下调E-cad和β-catenin的表达，并调节smallGTP酶的活性。Small5GTP酶是Ras超家族中的小GTP结合蛋白，RhoA,Cdc42和Rac1是家族中的重要成员，p120ctn可以通过调节它们的活性状态来调控actin细胞骨架的装

8、配，进而引发不同的生物反应。4.1GTP酶有调节细胞生长的作用，而p120ctn的表达下调可以通过减弱SmallGTP酶的活性进而调节细胞生长。4.2E-cad通过PTK信号对细胞生长起到调节作用，因此p120ctn可以通过E-cad发挥其对细胞增殖的调节作用。当p120ctn表达下调时，这些因素可导致E-cad迅速降解，使得E-cad通过PTK信号对细胞生长周期的抑制得到了控制，从而使得肺癌细胞系生长速度明显加快。5p120