基质细胞衍生因子1及其受体 cxcr4与乳腺癌的关系论文

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1、基质细胞衍生因子1及其受体CXCR4与乳腺癌的关系论文【关键词】乳腺癌基质细胞衍生因子1（SDF1）CXCR4乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤之一。在世界范围内乳腺癌的发病率呈上升趋势，据文献报道，欧美国家每10个妇女约有1人发生乳腺癌。乳腺癌患者的预后与肿瘤的复发、转移密切相关，远处转移己成为制约患者长期生存和改善预后的主要障碍1。近年来研究发现基质细胞衍生因子1(stromalcellderivedfactor1，SDF1)及其受体CXCR4构成的信号通路与乳腺癌细胞的定向播散

2、和器官特异性转移密切相关。本文就SDF1及其受体CXCR4的结构、功能以及与乳腺癌的关系作一论述。1SDF1及CXCR4的结构1.1SDF11994年Nagasaulatoryfactor，PBSF），随后发现它属编码为89个氨基酸的多肽.freelp等3利用核磁共振谱分析，提出SDF1的结构模型是以单体形式存在，分为SDF1α和SDF1β两个亚型，与其他CC或CXC类趋化因子在结构上只是在C端和N端的氨基酸残基有所不同。上述89个氨基酸多肽为SDF1α，而SDF1β有93个氨

3、基酸残基，即在羧基端比SDF1α多4个氨基酸残基，它们是由同一基因编码的两种不同的拼接变异体，二者在表达及功能上无区别。SDF1在种属间具有高度的同源性，人与小鼠的SDF1的氨基酸序列有99%相同。但是研究表明，与其他趋化因子基因位于4号、17号染色体不同，SDF1基因位于10号染色体长臂。1.2CXCR4CXCR4是目前已知SDF1唯一的受体，最初是用IL8R基因探针从人血单核细胞基因库中分离提纯出的一个新的cDNA，编码为352个氨基酸。它是一个具有7个跨膜G蛋白偶联的受体，被称为

4、白细胞表达的7次跨膜受体(LeukocyteexpressedseventransmembrancedomainreceptorLESTR)，与IL8R有32％同源性。后来在HIV1感染的CD4+T细胞中分离出一种有HIV1辅助受体的cDNA质粒，其序列分析与LESTR相同，因为它是HIV1的融合共同因子，又称之为融合素(Fusin)。此外，因其配体SDF1为CXC家族成员，故按CXC受体编号命名为CXCR4。2SDF1/CXCR4的生理功能2.1维持胚胎发育通过基因转染的方法将小

5、鼠SDF1基因的2个等位基因敲除，SDF1/小鼠有半数胎死腹中，即使出生也均在一小时内死亡，表现为造血障碍、血管形成异常、心脏室间隔缺损、小脑神经元分布异常等缺陷。另外，CXCR4/小鼠表现出与SDF1/小鼠类似的结果。以上实验表明SDF1/CXCR4在胚胎发育过程中具有非常重要的作用。2.2介导免疫及炎症反应SDF1是T细胞、前B淋巴细胞、单核细胞及树突状细胞的潜在趋化因子，也是早期阶段B细胞、T细胞的分化、成熟和生长因子。它能诱导T细胞移动并粘附于内皮细胞，继而介导其通过

6、内皮细胞而发挥免疫作用4。SDF1是CD4+T细胞活化的共刺激因子，研究发现，在类风湿性关节炎病变的滑膜中有CD4+T细胞的积聚现象，提示SDF1在免疫和局部炎症过程中是一个重要的调节因子。2.3调控造血SDF1在造血干/祖细胞的迁移和归巢中发挥重要的趋化作用。它是第一个被报道的人类CD34+造血祖细胞的趋化因子，不仅介导早期的CD34+及CD38等造血祖细胞迁移，而且能诱导CD34+的淋巴细胞系/髓系祖细胞通过内皮细胞迁移和植入。此外，SDF1还表现为可以单独或协同SCF、TPO等细胞

7、因子加强和维持造血干细胞的生存。2.4诱导血管生成SDF1/CXCR4生物学轴在内皮细胞形成血管的过程中起重要的作用。Kanda等5研究发现，SDF1能够诱导内皮细胞的聚集并促进细胞间胞壁的消失形成腔道。SDF1在磷酸肌醇－3(PI3)激酶和Gi蛋白参与下诱导内皮细胞血管形成。而Hitchon等6则发现SDF1/CXCR4生物学轴通过促进血管内皮生长因子(VEGF)的分泌诱导内皮细胞增殖和血管新生。2.5HIV感染HIV1感染首先以CCR5为辅助受体感染单核细胞，之后则以CXCR4作为共

8、受体和融合素感染CD4+T细胞，表现出获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。另有研究显示，SDF1可以通过竞争性抑制HIV1的gb120与CXCR4的结合以及下调CD4+T细胞表达CXCR4发挥抗HIV1感染的作用。2.6肿瘤转移Kang等1发现乳腺癌细胞在具备SDF1/CXCR4信号通路时，肿瘤细胞的生长、浸润性能明显增强。Muller等7研究亦表明，通过SDF1/CXCR4之间的相互作用可以介导乳腺癌细胞肌动蛋白多聚化和伪足形成，促进肿瘤细胞的移位和浸润。而在横纹肌肉瘤细