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1、异质性万古霉素耐药金黄色葡萄球菌感染探究进展【关键词】金黄色葡萄球菌;异质性;耐万古霉素近年来,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)所致的医院获得性肺炎在全球范围内呈上升趋势,引起了全世界的关注。万古霉素作为治疗MRSA最常用的抗生素已经应用于临床近50年,并已成为治疗MRSA肺炎的最后一道防线。随着近年来医院获得性MRSA肺炎的增多和万古霉素的大量使用,异质性万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(heterogeneousvancomycin-res
2、istantstaphylococcusaureus,heteroVISA)[1]和万古霉素中介耐药金黄色葡萄球菌(vancomycin-intermediatestaphylococcusaureus,VISA)[2]的出现更为人们敲响了警钟。尽管目前我国未发现耐万古霉素的金黄色葡萄球菌(vancomycin-resistantstaphylococcusaureus,VRSA)[3]肺炎病例,但全国范围内heteroVISA/VISA肺炎正逐年增多,患者在足量的糖肽类抗生素治疗下死亡率仍较高,给临床治疗带来了困难和挑战。
3、本文主要从耐药机制、治疗对策等方面对hVISA/VISA感染进行综述。�
171定义�万古霉素敏感性下降的金黄色葡萄球菌分为3种:万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(VRSA)、万古霉素中介敏感金黄色葡萄球菌(VISA)、万古霉素异质性耐药金黄色葡萄球菌(hetero-VRSA,hVRSA)。各国判断金黄色葡萄球菌万古霉素耐药折点不完全相同,美国CLSI2006年的新标准规定MIC≥16μg/ml为耐药,4～8μg/ml为中介,≤2μg/ml为敏感。而根据英国BSAC及瑞典SRAG标准,MIC≥8μg/ml即为耐药。hVRSA是指亲
4、代菌株对万古霉素敏感,但含有对万古霉素中介甚至完全耐药的亚克隆,出现频率为10-6或以上,可用万古霉素选择平板筛选出来,并且在无抗生素的培养基上连续培养9d以上耐药性保持稳定[2]。但是由于hVRSA是在万古霉素药物平板上反复筛选出来的亚克隆,存在体外诱导的因素,并且大部分hVRSA是通过回顾性研究发现的,其临床意义目前仍不明确。因此,美国CDC规定hVRSA目前仅用于实验室研究,结果不作为临床报告。�2耐药机制�2.1细胞壁的改变�2.1.1细胞壁的增厚细胞壁的增厚是VISA和hVRSA的一个共同特点,在临床上第一次描述V
5、ISA之前就已经有许多认识`。Hanaki等[4]研究发现VISA和hVRSA的细胞壁较VRSA17显著增厚,且细胞壁厚度和万古霉素耐药程度相关。增厚的细胞壁主要通过“亲密诱捕”和“阻塞”现象引起万古霉素耐药,前者是指细胞壁上增多的肽聚糖单体D-丙氨酰-D-丙氨酸残基与万古霉素结合,大部分药物结合在细胞壁上,不能到达细胞质膜发挥作用;后者是指万古霉素与D-丙氨酰-D-丙氨酸残基结合,阻塞其网状结构,阻止万古霉素向细胞质膜渗透。通过电镜观察,一些菌株在未暴露于万古霉素之前并没有明显的细胞壁增厚,而在暴露万古霉素之后则有明显的细
6、胞壁增厚[4]。�2.1.2肽聚糖交联减少细胞壁谷氨酰胺非酰胺化成分增加,肽聚糖交联降低,是金葡菌对万古霉素耐药机制之一。VISA体内6-磷酸葡糖胺合成酶活性增加,消耗大量的谷氨酰胺,未酰胺化的肽聚糖单体合成增加,后者与万古霉素结合能力增强,加强了“亲和诱捕”和“阻塞”作用。但是仅仅肽聚糖交联减少并不引起万古霉素耐药,需要和细胞壁增厚共同发挥作用[5]。�2.1.3青霉素结合蛋白合成改变金葡菌有5种PBPs,其中PBP2、PBP4与万古霉素耐药相关。Moreira等[6]发现体外诱导的VRSA的PBP2产量增加,并且与万古霉
7、素MIC增加正相关,推测可能PBP2与万古霉素竞争结合肽聚糖前体上的靶位,阻碍万古霉素与靶位结合。PBP417具有羧肽酶活性,可于肽聚糖上切除丙氨酸残基,避免过多的丙氨酰-丙氨酸五肽形成,保证万古霉素有效地作用于金黄色葡萄球菌。Finan等[7]发现VISA的PBP4含量降低,将PBP4过度表达的高拷贝质粒导入VISA,可使万古霉素MIC降低。�2.2自溶性改变自溶性下降是hVISA和VISA的一个共同特点,也是持续感染患者获得的连续菌株早期表型改变。最初日本报道的VISA菌株Mu50的自溶性是升高的[8],但是最新的数据证
8、实,Mu50株整个细胞的自溶性也是下降的。有研究发现[9]VISA细胞壁胞壁酸可能对抑制自溶酶降解肽聚糖起一定的作用,同时还有研究表明[10]VISA自溶素之一的肽聚糖水解酶的活性改变与其自溶性下降有关。�2.3代谢改变MetabolicChanges一项分析高水平耐药VISA菌株代谢的研
