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《抗白介素17a单克隆抗体secukinumabin治疗强直性脊柱炎》由会员上传分享,免费在线阅读,更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、抗白介素17A单克隆抗体secukinumabin治疗强直性脊柱炎:一项随机,双盲,安慰剂对照试验DominiqueBaeten,XenofonBaraliakos,JürgenBraun,JoachimSieper,PaulEmery,DésiréevanderHeijde,IainMcInnes,JacobMvanLaar,RobertLandewé,PaulWordsworth,JürgenWollenhaupt,HerbertKellner,JacquelineParamarta,JiaweiWei,ArndtBrachat,StephanBek,DidierLaurent
2、,YaliLi,YingAWang,ArthurPBertolino,SandroGsteiger,AndrewMWright,WolfgangHueber摘要背景强直性脊柱炎是在由脊髓慢性免疫介导的疾病性炎症,脊髓炎的特征是渐进性脊髓强直,和外周关节炎。白细胞介素17(IL-17)被认为是一个关键所在,炎症细胞因子在强直性脊柱炎的发展是脊柱关节炎的典型形式。我们在积极治评估的抗-白细胞介素-17a单克隆抗体secukinumab对强直性脊柱炎患者的疗效和安全性。方法采用我们在欧洲的八个中心做了一项随机双盲的概念验证研究(四在德国,两在荷兰,和两个在英国)。18岁–65年的患者随机
3、分配(以4:1的比率)或静脉secukinumab(2×10毫克/公斤)或安慰剂,时间为3周。随机化与计算机生成的大量的的随机列表没有分层过程。根据改进的国际社会的脊柱评估标准为20%的反应(ASAS20)在6周(贝叶斯分析)时的患者百分比是我们主要的疗效终点。安全评估了28周。本研究注册数。临床试验,编号nct00809159。结果对37例中度至重度强直性脊柱炎进行筛选,30例随机分配接受静脉secukinumab(n=24)或安慰剂(n=6)。该?NALE?性分析包括23例接收secukinumab和六例接受安慰剂,安全分析包括30例。第6周,ASAS20反应估计是59%sec
4、ukinumab与安慰剂组为24%(99·8%的可能性,secukinumab优于安慰剂)。治疗组的secukinumab发生一个严重的不良事件(皮下脓肿的金黄色葡萄球菌引起的)。说明secukinumab能很好的迅速降低活动性强直性脊柱炎的临床生物标志。这是第一次有针对性的治疗,我们知道那是一种替代肿瘤坏死因子的抑制作用,在2期临床试验时能达到其主要目的。诺华资金背景简介强直性脊柱炎是一种慢性免疫性炎症性疾病,世界范围内的患病率估计在百分之0.2%-0.5%。它的特点是脊髓炎症,进行性脊柱强直由于新骨形成,外周关节炎和附着点发生炎症,人类白细胞抗原基因关联(HLA)B27导致—些
5、关节表现和家族聚集性①。在年轻的成年人的发病早期,表现为脊髓慢性炎症和椎管外炎症,进行性结构损伤可导致不可逆的功能退化,和增加社会经济负担。非甾体类抗炎药(NSAIDs)和物理治疗是治疗的强直性脊柱炎基石。传统的疾病修饰抗风湿药物(DMARDs)对本病的症状是不是有效的?建议足够的患者对NSAIDs响应与肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂治疗②。然而,在大约40%的病人不容忍或对TNF阻滞剂没有批准的替代疗法。因此,要有一个未满足需要的对于新的行动模式的药物。白介素17A(IL-17A)已成为一种新的强直性脊柱炎患者的治疗目标。首先遗传协会在IL-23受体保护的多态性(IL23R)上显示
6、了一系列强有力的疾病的基因,包括rs11209026(精氨酸381谷氨酰胺)③。功能分析表明,精氨酸381谷氨酰胺多态性损害IL-23依赖IL-17产生Th17细胞,这表明遗传下来的IL-23/IL-17对强直性脊柱炎可以提供保护。④第二,细胞内的HLA-B27的错误折叠导致的未折叠蛋白反应,使异常IL-23产生⑤,强直性脊柱炎的巨噬细胞产生IL-23水平增加⑥,一些循环CD4+IL-17+细胞扩大强直脊柱炎⑦;这包括KIR3DL2表达T细胞响应细胞表面的同源二聚体HLA-B27⑧和IL-17产生γ/δT细胞⑨,第四,在发炎的组织表明强直性脊柱炎的特殊的先天免疫细胞产生IL-17增
7、加。10、11第五,脊柱关节炎在HLA-B27转基因大鼠和实验强直的附着点炎(BXSB×NZB)F1小鼠Th17细胞和IL-17的表达上调的扩张有关。12此外,IL-23过度表达诱导了脊髓关节炎样疾病在b10.RIII小鼠的相关受体,通过RARγT(CD3+)CD4(+)CD8((-)-T细胞),产生IL-17和IL-2,13。最后,抗IL-12/IL-23和抗-IL-17剂试验显示有重要意义的临床上一个与强直性脊柱炎密切相关的疾病银屑病。14-19因此我们进行了概念