细胞凋亡与动脉粥样硬化关系的研究进展

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1、细胞凋亡与动脉粥样硬化关系的研究进展【摘要】细胞凋亡是指机体细胞在正常生理或病理状态下发生的一种自发的程序化死亡过程,细胞凋亡途径的失控会引发相关疾病。目前认为,细胞凋亡是动脉粥样硬化病变的独立危险因素。动脉粥样硬化斑块内细胞过度凋亡,在促进不稳定斑块形成的过程中起着重要的作用。本文就血管内皮细胞、血管平滑肌细胞及巨噬细胞凋亡与动脉粥样硬化的关系及细胞凋亡对粥样斑块稳定性影响方面的研究作一综述【关键词】细胞凋亡;动脉粥样硬化;斑块稳定性;综述　　[Abstract]Apoptosisisdefiniedasamechanismofalontrolledsequence

2、ofeventsmedcelldeathinnormalphsiologicalorpathologialcondition.ationofunstableplaques.Therelationshipbetoothmusclecellsandmacrophageandtheatherosclerosis,andtheeffectsofapoptosisonatheroscleroticplaquestabilityornecrosisfactorα,TNFα)受体家族成员。由死亡受体与相应配体结合组装死亡诱导信号复合物(deathintroducingsign

3、alplex,DISC),诱发caspase8前体活化,导致下游效应者caspase3活化,切割底物使细胞凋亡。二是线粒体途径,又称内源性凋亡途径,可由多种因素诱发,如细胞失去了赖以生存的生长因子或激素的支持、或者脱离了原来的生长环境、或由于DNA损伤等。内源性凋亡途径的关键步骤是Bcl2家族中促凋亡因子使细胞色素C从线粒体膜间隙释放到细胞浆。细胞色素C与凋亡蛋白酶活化因子1(apoptoticproteaseactivatingfactor1,Apaf1)、ATP/dATP形成凋亡体,活化caspase9前体,导致下游效应者caspase3活化,切割底物使细

4、胞凋亡。可见,活性caspase3是级联反应中关键蛋白酶,是多种凋亡途径的共同下游效应部分,作用底物大多是细胞中功能蛋白质,它们参与DNA修复、mRNA裂解、类固醇合成及细胞骨架重建等过程[2]。　　2动脉粥样硬化中的细胞凋亡　　近年来发现,AS斑块中存在着多种细胞的凋亡与坏死,如内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞,而凋亡占其主导地位[3]。Zeini等[4]研究发现,在组成AS斑块的不同种类细胞中单核细胞和巨噬细胞与平滑肌细胞和内皮细胞相比更易于发生细胞凋亡。细胞凋亡直接影响粥样硬化动脉的形态和结构,以及斑块的稳定性。动脉粥样硬化斑块的发生发展取决于细胞凋亡和细胞增殖的

5、平衡。　　2.1AS中血管内皮细胞的凋亡　　血管内皮细胞被覆于全身的血管腔面,在维持机体内环境稳定中发挥多种重要生理功能,包括以下几种主要功能：(1)具有血液成分与组织间物质交换的屏障作用;(2)合成多种生物活性物质;(3)参与机体的多种生理过程等。早期血管内皮细胞凋亡的证据是1991年Robaye等首先提出的,该研究发现炎症因子TNFα可以诱导血管内皮细胞出现凋亡。此后大量研究陆续证明,一些促动脉粥样硬化因子,包括氧化型低密度脂蛋白(oxidizedlowdensitylipoprotein,oxLDL)、血管紧张素Ⅱ、过氧化剂、凋亡和细菌毒素脂多糖等,也是血管

6、内皮细胞转录因子Foxo3a的诱导剂[5]。一些抗动脉粥样硬化因子,包括低剪切力、一氧化氮(nitrousoxide,NO)、抗氧化剂和雌激素等可以抑制血管内皮细胞凋亡。Banfi等[6]研究发现，血管内皮细胞凋亡可引发血管调节功能失衡,促进血管平滑肌细胞的增殖、迁移;且认为血管内皮细胞凋亡是动脉粥样硬化发生的一个始动因素。内皮细胞可选择性地抑制血液或血浆成分进入血管壁发挥屏障作用。当内皮细胞发生凋亡可使血管通透性增强,血浆中的大分子物质包括血浆脂蛋白易于沉积于血管壁,从而使血管内皮局部的抗凝、纤溶及防止血脂沉积的屏障作用减弱，而且凋亡的内皮细胞释放出白细胞介素21

7、(interleukin21,IL21),激活相邻内皮细胞,使其表达、释放黏附分子及促炎症细胞因子,导致进一步的损伤;内皮细胞发生凋亡时,线粒体释放出细胞色素C致超氧化物合成增加,并和自由扩散的NO形成超氧化物硝酸盐,直接促进内皮细胞凋亡。综上可知,这些因素可造成血管内膜损伤及血管壁局部血栓形成,加速AS进展。　　2.2AS中血管平滑肌细胞的凋亡　　近年的研究表明,血管平滑肌细胞(vascularsmoothmusclecell,VSMC)的凋亡是影响动脉粥样硬化斑块稳定性的重要因素。体外培养发现,动脉粥样硬化斑块的平滑肌细胞比正常动脉平滑肌细胞