血栓性微血管病的发病机制及诊治进展

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1、血栓性微血管病的发病机制及诊治进展【关键词】血栓性微血管病;溶血性尿毒症综合征;血栓性血小板减少性紫癜血栓性微血管病(thromboticmicroangiopathy，TMA)是一组以微血管性溶血性贫血、血小板减少、微循环中血小板血栓造成的器官受累为主要表现的急性临床综合征,其病理特点为小血管内皮细胞肿胀、管腔狭窄，部分小血管内可见血栓形成。TMA并非少见疾病，国内外报道其发生率2.7%～12.0%[1]，因其发病机制和病因未完全明确，预后相对较差，随着血浆置换和免疫吸附等治疗手段不断进步，TMA预后大为改观，

2、未治疗的TMA病死率90%～100%，而治疗后存活率达90%～93%，肾脏治愈率可达50%～60%[2]。微血管内皮细胞的损伤和遗传易感因素是TMA发生的关键，与该病相关的致病因素包括细菌、病毒、内毒素和外毒素、抗体、免疫复合物、药物、移植、肿瘤、妊娠、恶性高血压等。现就TMA的临床表现、发病机制、诊断及治疗作一简要综述。　　一、TMA的经典类型及临床特点　　经典的TMA包括溶血性尿毒症综合征(hemolyticuremicsyndrome，HUS)和血栓性血小板减少性紫癜(thromboticthrombocy

3、topenicpurpura，TTP)，其他可造成TMA病理特点的疾病有恶性高血压、恶性肿瘤(如乳腺、胃肠道、前列腺及肺的腺癌)、移植相关性(可能与药物、移植物抗宿主反应有关)和自身免疫性疾病(如抗磷脂综合征、硬皮病肾危象等)、妊娠相关肾病(如HELLP综合征)及部分与药物相关的TMA等。HUS由Gasser于1955年首先报道，可分为典型(Verotoxin毒素相关)和非典型两类，腹泻后HUS为典型的HUS，约占全部病例的90%，一般发病前2～14天常有腹泻，多为出血性腹泻，多与大肠杆菌O157∶H7感染有关，

4、成人及小儿均可见，但主要发生于婴幼儿和儿童，其流行期约在每年的6～9月;散发型HUS或非典型的HUS(DHUS)部分可有呼吸道症状，另外与药物、移植、肿瘤、妊娠、恶性高血压、自身免疫疾病等有关。TTP为一种散发性病例，由Moschcoetallioproteasebospondintype1repeats13)，是一种解离素和金属蛋白酶，其基因位于染色体9q34，主要由肝细胞合成，合成后在体内有2种存在方式：一是存在于血浆中，二是位于内皮细胞表面。ADAMTS13的功能是裂解vTS13可裂解这种多聚体，被裂解后

5、体积较小的vTS13血浆活性为79%～127%，5%以上的ADAMTS13活性足以降解超大分子多聚体[4]。各种原因导致的ADAMTS13活性降低，将使血中出现异常巨大的vTS13活性缺乏见于不同病因：①基因突变：见于家族性TTP、慢性复发性TTP。这种患者血浆ADAMTS13活性几乎为零，有极少数这类患者尽管血浆中ADAMTS13活性很低，但却很晚发病，或终生不发病，可能是内皮细胞表面尚存有少量活性的ADAMTS13。②抗ADAMTS13抗体形成：见于获得性TTP。这些患者中48%～80%存在一种抑制酶活性的I

6、gG抗体，噻氯匹定、氯吡格雷相关性TTP的发病机制也属此类。③抗CD36抗体形成：CD36(糖蛋白Ⅳ)是位于细胞表面的血小板反应素受体，产生抗CD36抗体后，ADAMTS13不能与内皮细胞结合，从而不能裂解从内皮释放出来的异常巨大的多聚体，但这种发病机制尚有待证实。　　2.补体H因子异常：血浆补体因子H是一种蛋白，由20个短的重复的片段组成，相对分子质量为150×103，是家族性HUS的重要发病原因，约14%的患者发病是由补体H缺陷所致，血浆补体H缺乏主要由基因点突变、基因缺失和移码等原因造成。国外报道约30%～

7、50%非典型的HUS由补体H因子、I因子或膜共同因子蛋白(membranecofactorprotein，MCP,CD46)的基因突变所致[5]。H因子、I因子或膜共同因子蛋白缺乏或功能障碍可引起补体C3通过补体旁路途径过度活化，产生大量C3a、C5a、C5b9，导致血管内皮细胞受损，血小板黏附和聚集，形成血栓，发生HUS。常染色体隐性遗传患者血清H因子水平仅为正常值的10%～50%，此类患者C3水平持续低下，幼年就可发生HUS。常染色体显性遗传患者则血清H因子水平正常，但功能异常，当发生感染和妊娠时易发生HU

8、S[6]。　　3.大肠埃希杆菌感染:1985年Kamali等[7]首先报告HUS与产生毒素Verotoxin(VT)大肠埃希杆菌O157∶H7的感染有密切关系。典型大肠埃希杆菌O157∶H7引起的HUS患者ADAMTS13的活性正常，血清中也不存在ADAMTS13抑制性抗体。志贺毒素(ST)是导致大肠埃希杆菌O157∶H7相关HUS血管内皮损伤的主要原因，其结构由1个A亚