新药研究有关生产工艺及结构确证方面技术问题的探讨

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1、新药研究有关生产工艺及结构确证方面技术问题的探讨中国新药杂志2000年第9期第9卷讲　　座作者：李眉单位：国家药品监督管理局药品审评中心，北京100050　　［中图分类号］R943　　［文献标识码］C　　［文章编号］1003-3734(2000)09-0646-05　　为了更好地贯彻执行1999年5月1日新颁布的“新药审批办法”，使我国新药研究不断提高水平，并逐步与世界医药工业的发展接轨，根据国家药品监督管理局对修订、撰写新药研究指导原则的指示精神，从1998年底开始，药品审评中心就多次邀请医药行业各个研究领域的审评专家座谈讨

2、论，在广泛收集意见、反复探讨交流的基础上，到目前为止已基本上完成了化学药品药学方面关于生产工艺、结构确证、质量标准的研究、稳定性试验以及生化药品、放射药品等技术指导原则的讨论稿，并计划再经过最后一次的定稿会，将于2000年下半年正式出台。在此将就化学药品技术指导原则起草中对生产工艺及结构确证方面一些主要问题的思考和处理谈谈个人的粗浅认识。　　1　生产工艺方面　　1.1　原料药　原料药制备工艺的研究资料及文献资料是申报新药时提交的第5号资料，包括试制路线、反应条件、工艺流程图、化学原料的来源及质量标准、主要中间体、产品的精制及质

3、量控制方法等。该研究资料是生产单位制订生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程的依据。总结近几年来在新药申报资料中原料药制备工艺方面存在的种种问题，最主要的一点就是研制单位对必须报送这部分资料的意义认识不清，单纯从技术保密的角度出发，有意简化或提供虚假的工艺资料，因此首先应从以下“三个关系”来强调报送这部分资料的目的和意义。　　杂质的控制与制备工艺的关系：为了保证药品的纯度，一个重要的手段，就是控制它的杂质。原料药中的杂质主要包括：在生产过程中带入的未反应的原料、中间体、降解物、异构体、聚合体、反应副产物以及残留的溶剂等。这些杂

4、质往往与其制备工艺有关，不同的工艺路线，所产生的杂质是完全不同的，检测方法也应作相应改变。因此，不能充分了解、掌握其合成路线，就必然会影响对该药质量方面的研究和审评。　　晶型与制备工艺、精制方法的关系：晶型是药物的一个很重要的特性，晶型的不同往往会影响药物在体内的药代动力学性质以致药效和稳定性，而晶型的不同以及产生转变的条件又取决于它的制备工艺，特别是不同的重结晶条件，象中国药典现行版收入的甲苯咪唑、无味氯霉素等，都对无效晶型进行了严格控制，这就需要对其工艺条件进行深入的研究。　　结构确证与合成路线的关系：合成路线也为化学结构

5、的确证提供了进一步的线索。美国FDA关于原料药制备工艺的指导原则就指出，最终产物分子是如何从起始原料反应而生成的，以及合成过程中对各步反应变化的描述，都有助于对结构分析数据的解析和确证。如一种产物最终立体构型可能与起始原料有关，也可能是通过立体专属性反应得到的，或是通过合成中间体的拆分得到的，对合成路线的了解将为我们判断哪一种可能性是正确的提供依据。　　在生产工艺方面主要有以下几项要求：　　1.1.1　工艺路线要有依据　化学药品原料药的生产工艺，因起始原料不同而异，但不管是由化学全合成、半合成、生物全合成或由天然产物中提取单体

6、和有效组分还是由动物或其某一组织器官中提取的单体或有效组分的生化药，都必须说明其工艺路线的依据。如是创制的，应说明创制的依据和原理；如果是仿制的，则应提供几种不同的文献路线，分析对比各路线，说明不采用的原因，详述所采用路线的理由，并说明是如何改进的和改进的依据。工艺要有详细流程图和化学反应式。　　这里特别要强调工艺路线选择与设计的合理性问题。例如，有一研制单位曾根据卫生部门1992年第12号文的精神，报送了一种喹诺酮药物新生产工艺的有关资料，表明对原生产工艺进行了卓有成效的改革，具有一定的先进性。在新工艺中，研制单位将原文献报

7、道采用的碳酸二乙酯改为碳酸二甲酯，尽管收率提高，但二甲酯比二乙酯闪点更低（前者13℃，后者77℃），极易燃，且毒性大，对皮肤接触有害，成本亦高3倍左右（前者试剂级价格：25.1元/250ml,后者：17.10元/500ml）。同样，研制单位还参考有关专利，将原甲酸三乙酯改为原甲酸三甲酯，虽能避免酯交换问题，使收率提高，但同样存在甲酯比乙酯更易燃（闪点：前者60℃，后者85℃），且对眼睛有强烈刺激性，毒性亦更大（前者大鼠口服LD50＜2.0mg/kg,后者：3.2～6.4mg/kg）。所以，改换这些原材料因以上弊端，将会给工艺操

8、作、安全保护、三废处理等带来较大的困难，而且会在工业化大生产中变得更加突出，研制单位所提供的合理性，很明显尚缺乏足够的数据证明。　　1.1.2　原材料要有标准　①合成药物所用的化工原料、试剂、有机溶剂等要全部列出并要有标准和生产厂家。②以动物或其组织器官为原材料的，应提供动物