不同抗原致敏树突状细胞对荷瘤大鼠经射频消融后免疫机能影响

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1、不同抗原致敏树突状细胞对荷瘤大鼠经射频消融后免疫机能影响【摘要】目的本研究在大鼠Walker256实体瘤射频消融术（RFA）后应用不同肿瘤抗原致敏的DC瘤苗，探讨其对大鼠抗肿瘤免疫的不同影响。方法38只荷Walker256实体瘤SD大鼠随机分成3组：对照组行RFA治疗，实验组1行RFA＋冻融抗原致敏DC治疗，实验组2行RFA＋热休克冻融抗原致敏DC治疗。治疗前及治疗后第4天分别测量各组大鼠外周血中CD4�+T淋巴细胞、CD8�+T淋巴细胞及CD4�+/CD8�+比值，记录大鼠的荷瘤生存期。结果治疗后各组荷瘤大鼠外周血中CD

2、8�+T细胞均呈下降改变，其中，下降的程度为实验组2>实验组1>对照组（P0．05）。荷瘤生存期：实验组2>实验组1>对照组（Pgroup1>control(P0．05）。�治疗前后各组大鼠外周血CD4�+T细胞、CD8�+T细胞及CD4�+/CD8�+比值的变化见表1。实验组2外周血CD4�+T细胞的升高较实验组1及对照组显著（P0．05）；治疗后各组荷瘤大鼠外周血中CD8�+T细胞均呈下降改变，其中，下降的程度为实验组2>实验组1>对照组（P0．05）。�5大鼠荷瘤生存期：对照组：（9．0±1．4）d，实验组1：（13

3、．1±2．8）d，实验组2：（16．6±5．4）d。实验组2>实验组1>对照组（P<0．05）。�3讨论�DCs的功能失常在肿瘤对宿主的免疫逃避中起重要作用，通过体外途径获得功能正常的DCs并应用于治疗是当前生物治疗的研究热点之一。既往的研究当中，利用各种技术在体外培养并获得对特殊抗原致敏的DC瘤苗，该类DCs瘤苗在回输体内后，能有效地刺激机体的T细胞增殖，从而在恶性黑色素瘤、肝癌等肿瘤的治疗中取得了一定的疗效[3-4]。其中采用全肿瘤细胞冻融产物在体外致敏DC因其含肿瘤抗原全面，无须知道特殊的抗原表位，成功地制备了能刺激

4、T淋巴细胞增殖并诱导产生特异性CTL应答的DC瘤苗[5]。�热休克蛋白（heatshockprotein，HSP）是一组特殊的肿瘤抗原，此组蛋白具有较强的抗原性，能被DCs表面的特殊HSP受体和MHC-I类分子识别并递呈给T淋巴细胞，从而强烈地刺激DCs成熟并诱发特异而强大的抗肿瘤免疫[6]，本研究结果表明，由经热休克处理的冻融肿瘤抗原致敏DCs后，DC表面特异性抗原和MHC分子的表达上调，并可以进一步激发DCs的免疫功能，从而诱导出了较单纯冻融肿瘤抗原致敏DCs更强的T淋巴细胞反应和特异性CTL应答。�5近年，RFA在肝

5、肿瘤等方面的应用取得了较好的近期和中远期疗效，在RFA治疗过程中，肿瘤细胞经热效应和空化效应的作用发生凝固性坏死并导致肿瘤抗原暴露的增加和大量热休克蛋白的产生，从而可以在一定程度上刺激机体的抗肿瘤免疫机能[2]。本研究中热休克冻融抗原致敏DC瘤苗在抗原处理过程中进行了热休克处理，模拟RFA治疗过程肿瘤蛋白变性的过程；在RFA治疗后使用经热休克冻融抗原致敏的DC可特异性识别热休克蛋白并将之递呈给T淋巴细胞，从而激发出较单纯冻融抗原致敏DC更强的免疫反应。�在T淋巴细胞群中，CD4�+T辅助细胞参与细胞免疫应答，并对B淋巴细胞

6、的活化增殖具有重要辅助作用，同时在调节记忆性CD8�+T细胞的分化增殖中起重要辅导作用；而在肿瘤机体中，CD8�+T细胞可以通过与DC的直接接触改变DC共刺激分子的表达或通过分泌IFN-γ、IL-6、IL-10等而发挥免疫抑制作用。多项对肿瘤患者外周血的研究表明[7-8]，肿瘤机体中CD4�+T辅助细胞明显下降，而CD8�+T细胞比例异常升高，CD4�+/CD8�+比值显著低于正常机体。本研究结果表明RFA治疗后应用DC瘤苗能有效地刺激荷瘤大鼠外周血CD4�+T细胞的上升、CD4�+/CD8�+比值的上升、以及CD8�+T

7、细胞的下降，其中经热休克冻融抗原致敏DC瘤苗较单纯冻融抗原致敏DC瘤苗效果更显著（P<0．05），而该组大鼠实体瘤的生长速度明显减慢，荷瘤大鼠生存期显著延长，提示经热休克冻融抗原致敏DC瘤苗在改善机体免疫状态，延缓肿瘤生长中较单纯冻融抗原致敏DC具有更好的作用。� 5参考文献［1］MakiRG.Futuredirectionforimmunotherapeuticinterventionagainstsarcoma.CurrOpinOncol，2006,18:363-368.�［2］Teitz-TennenbaumS,Li

8、Q,RynkiewiczS,etal.Radiotherapypotentiatesthetherapeuticefficacyofintratumoraldendriticcelladministration.CancerRes，2003,63:8446-8475.�［3］庄志祥,刘根寿,周剑影,等.