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1、比索洛尔的结构表征及其透皮性能研究第33卷第4期2006正北京化工大学JOURNALOFBEIJINGUNIVERSITYOFCHEMICALTECHN0L0GYVo1.33.No.42006比索洛尔的结构表征及其透皮性能研究张钧杜洪光张恩宏柯光明王丽王树明(1.北京化工大学理学院,北京100029;2.北京康倍得医药技术开发有限公司,北京100089)摘要:利用元素分析,IR,H—NMR和¨C-NMR等方法对比索洛尔(BSP)的结构进行了表征,并研究了促渗剂对比索洛尔贴剂(BSP—TTS)体外透皮性能的影响.以离体豚鼠皮肤为透皮屏障,采用改进的Fr
2、anz扩散池,通过体外渗透性实验对含不同促渗剂的几组BSP一1vrs进行了透皮性能的研究.结果表明:体外渗透曲线符合零级方程(Q=k?t),含3%月桂氮酮(Azone)和10%肉豆蔻酸异丙酯(IPM)的复合促渗剂的BSP—TTS具有良好的透皮性能.将加入复合促渗剂的贴剂中BSP的透皮速率与不加促渗剂贴剂的透皮速率比较,贴剂中药物的透皮性能有明显提高.关键词:比索洛尔;结构表征;促渗剂;经皮渗透中图分类号:TQ460.7引言1实验部分比索洛尔(Bisoprolol,简称BSP)是德国E.Merck公司于1986年投入市场的高度选择性受体拮抗剂,用于治疗
3、高血压,心绞痛和心律失常等l1].目前已有片剂,注射剂和胶囊剂等剂型,但国内外均没有比索洛尔贴剂(简称BSP—TTS)上市.BSP适于制成经皮给药制剂,因为它的药理作用强(口服剂量5～20mg/d),分子量小(325.45),而且具有适宜的水溶性及较高的亲脂性,油水分配系数(1gPo/)为1.84[.Modamio等对富马酸比索洛尔的透皮性进行了研究,结果表明:BSP透皮稳态血药浓度低于治疗所需的浓度,增加透皮量的主要途径是选择合适的促渗方法[3-4].增加药物透皮量的方法很多,其中最方便和高效的方法是加入化学促渗剂【5l.本文以富马酸比索洛尔为原料
4、制备了BSP,并利用元素分析,IR,H—NMR和¨C—NMR等方法对其结构进行了表征.以离体豚鼠皮肤为透皮屏障,对含不同促渗剂的BSP一1vrS进行了体外透皮实验.收稿日期:2005—11—14基金项目:国家"863"计划(2004AA2Z3073)第一作者:女,1974年生.硕士生*通讯联系人E—mail:dhg@mail.butt.edu.cn1.1仪器与原料Nicolet210傅里叶变换红外光谱仪;Bruker600MHz高分辨核磁共振波谱仪;CairoErba1106元素分析仪;WatersAlliance2690液相色谱仪;996二极管阵列
5、检测器;Millennium32工作站;旋转蒸发仪RE52cs(上海亚荣生化仪器厂);电热恒温鼓风干燥箱DHG一9140A型(上海一恒科技有限公司);改进Franz扩散池(自制).富马酸比索洛尔(中国药品生物制品检定所提供);甲醇,色谱纯,FisherCo;二次蒸馏水;碳酸氢铵和氨水,分析纯,北京化工厂;乙酸乙酯,分析纯,北京化工厂;氮酮(Azone),分析纯,北京第二制药厂;肉豆蔻酸异丙酯(IPM),分析纯,SigmaChemi.calCo;油酸(OA),分析纯,天津市化学试剂厂;豚鼠,北京大学医学部动物中心提供;压敏胶,自制.1.2BSP的制备称
6、取10g富马酸比索洛尔,溶于40mL去离子水中.向此溶液中加入10%Na2CO溶液,边加边搅拌,至pH值为12时停止滴加Na2CO3溶液,此时溶液中生成大量油状物.取200mL乙酸乙酯分3次萃取,合并有机相.用水洗有机相,至pH为8时为止.用无水硫酸钠干燥有机相,旋转蒸发,除去溶剂.然后真空干燥,得BSP,产率为94.3%.1.3结构表征对BSP进行元素分析和红外吸收光谱测定.北京化工大学2006芷CDC13为溶剂,以四甲基硅烷(TMS)为内标,进行H—NMR及0C-NMR分析.1.4定量分析方法采用高效液相色谱法测定BSP含量.进行了方法专属性,线
7、性范围,检出限,回收率及方法精密度等研究.色谱条件WatersXTerraRPx8色谱柱(150rilrn×3.9mm,5.09m),甲醇一碳酸氢铵(0.01mol/L)水溶液(体积比为1:1)为流动相(pH=10.0),流速1.0mL/min,柱温30℃,进样量10L,检测波长223nmo1.5BSP.rI-I's的制备将一定量的BSP溶于溶剂中,加入一定剂量的促渗剂,搅拌均匀后分散于胶粘剂中.把含药的胶粘剂均匀涂布在背衬材料上,于烘箱中程序升温,去除有机溶剂.烘干后,取出冷却,备用.1.6样品溶液制备1.6.1供试品溶液的制备取BSP—TTS,除
8、去保护层,置于具塞锥形瓶中,加入甲醇,浸泡24h.充分振摇,用0.45m膜过滤甲醇浸出液.滤液作为供试品溶液
