高血压心肌纤维化及其诊断与治疗进展论文

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1、高血压心肌纤维化及其诊断与治疗进展论文【摘要】心肌纤维化是增加心血管疾病发病率和死亡率的重要危险因素之一。对于高血压引起的心肌纤维化病因病理研究，目前已涉及分子水平。其由多种病因引起，如炎症、缺氧、血流动力学变化等，并主要与肾素-血管紧张素-醛固酮系统、细胞因子、细胞凋亡、ECM降解失衡等相关。心肌纤维化的诊断手段主要有生化、超声、MRI及心肌活检。ACEI、ARB、醛固酮拮抗剂、β受体阻滞剂、他汀类药物以及中医中药被证实可阻滞或逆转纤维化。本文从分子水平，阐述了高血压心肌纤维化的病因病理、诊断以及相应的药物治疗进展。【关键词】高血压心肌纤维化治疗

2、分子机制中可检测到p53的突变6。研究报道p53在乳腺癌中有较高的突变率7，本研究亦得出相似结果，表明p53基因突变是乳腺癌发生发展过程中的重要分子事件。另外，本结果显示p53的表达与乳腺癌组织学分级有关而与TNM分期无关.freelyocardialfibrosis，MF）为胶原浓度显著升高或胶原容积分数（collagenvolumefraction）显著高于正常值，导致细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）的生成/降解失衡而产生。心肌纤维化可降低心室顺应性、限制心肌的电活动、影响胞力的产生传递和对氧和营养物质的吸收，是增加

3、心血管疾病发病率和死亡率的重要危险因素之一1。1高血压心肌纤维化的病因病理正常心肌由心肌细胞（实质）和非心肌细胞（间质）组成。其中，心肌细胞只占心脏细胞总数的1/32，心间质包括细胞外基质（ECM）、淋巴细胞、纤维细胞、巨噬细胞等组成。研究发现，高血压可导致血管平滑肌细胞以及增生、重构的细胞外基质可在一些较小的血管管腔内重新排列3。实验研究发现，自发性高血压大鼠（spontaneouslyhypertensiverats，SHR）存在细胞外基质重构4，及心室或心房纤维化5；此外临床研究也证实高血压患者的阻力血管发生了胶原沉积6。1.1RAASRAA

4、S组成部分，如血管紧张素转换酶和血管紧张素II被认为是导致心血管系统的结构改变，如心肌细胞和血管平滑肌细胞的肥大和细胞外基质的增加（纤维化）的基本因素7。AgII可诱导多种细胞因子分泌，如转化生长因子β1（transforminggroyofibrillogenesisregulator-1，MR-1）表达8，并增加核因子-κB水平，促使纤维化的形成。有研究者发现血管紧张素（1-7）可以抑制心肌胶原的沉积，而对血压以及心室肥大并无任何影响。从而表明，血管紧张素（1-7）可独立于血压以及心室肥大之外，有选择性地改善DOCA-盐敏感高血压大鼠心肌纤维化

5、状况9。此外，近年来发现醛固酮除了维持血液中正常的钠、钾浓度及细胞外液容量外，还有促进胶原、纤维粘连蛋白、层粘连蛋白表达，并导致纤维化发生的作用。醛固酮的病理浓度可令某些致纤维化的基因异常表达，基因涉及到细胞外基质的调节基因，信号转导，血管紧张度的调节以及炎症相关基因10。Norihito等研究发现，缓激肽B1受体可能通过抑制MAP激酶和转化生长因子β1，增加eNOS活性来减少心肌重构现象11。1.2细胞因子在成纤维细胞的增生、分化及胶原蛋白的生成过程中，可涉及多种细胞因子，特别是转化生长因子（TGF）、结缔组织生长因子（CTGF）、血小板源性生长

6、因子（PDGF）、肝细胞生长因子（HGF）等12，TGFβ被认与可刺激细胞生长、凋亡与分化；增加胶原与基质蛋白的生成；抑制促胶原降解的金属蛋白酶的生成以及促使成纤维细胞活性保持13等相关。而CTGF是另一种重要的细胞因子，可促进血管生成、凋亡、趋化及细胞外基质的生成等。TGFβ被认为可促进成纤维细胞、血管平滑肌细胞以及内皮细胞合成CTGF，因而CTGF可能为TGFβ的下游介质14。内皮素-1通过激活NFκB活性，增加黏附及炎性因子的分泌，增加细胞外基质蛋白沉积及胶原I基因的表达，增加纤连蛋白的表达、增加TGFβ及血小板源性生长因子（PDGF）的表达

7、15，最终导致纤维化。1.3细胞凋亡越来越多学者认识到，高血压心肌纤维化与细胞凋亡有关16。研究发现高血压患者左心室纤维化与细胞的缺失（凋亡）相关17。心肌细胞凋亡可引起心肌收缩单位的损失和修复性纤维化发生并进行性加重。单个心肌细胞的死亡可能刺激不连续的愈合过程，并导致细胞间隙的扩大18。研究者通过实验已经证实SHR大鼠死亡心肌中，心肌细胞变性局灶处I型胶原α1蛋白共位（colocalization）表达，从而说明心肌细胞的缺失与I型胶原增加有关19。1.4胰岛素抵抗胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）是胰岛素协助机体靶细胞（包括

8、肝细胞、肌细胞、脂肪细胞和血管内皮细胞）摄取和利用葡萄糖的能力低下，即生理剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。近