糖尿病肾病患者血清胱抑素c的变化及意义的论文

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1、糖尿病肾病患者血清胱抑素C的变化及意义的论文组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases，hdacs)抑制剂是一类新近发现的可有效抑制hdacs活性的化合物。研究表明hdacs抑制剂不仅有抗肿瘤活性，而且具有放射增敏作用。本文就hdacs抑制剂的放射增敏作用及其机制做一综述。1hdacs抑制剂的放射增敏作用早在上世纪80年代人们就发现丁酸钠可增强体外培养的结肠癌细胞的放射敏感性[1]，但是丁酸钠临床价值有限，使得人们没有对其进行进一步研究，而且也没有将其它hdacs抑制剂与放射增敏联系在一起。直到200

2、1年，biade等关于tsa对结肠癌的放射增敏作用的报道[2]，重燃了人们对于hdacs抑制剂与放射增敏的研究兴趣。研究表明hdacs抑制剂对体外培养肺癌、胶质瘤、黑色素瘤、前列腺癌、鼻咽癌、结肠癌、宫颈癌等细胞系具有放射增敏作用[2，3－9]。camphausen报道，在脑肿瘤细胞u251裸鼠移植瘤实验中，丙戊酸与x线照射联用明显延迟移植瘤生长，联用组和单纯照射组生长延迟时间分别为11天和4.2天[9]。2hdacs抑制剂的放射增敏机制hdacs抑制剂能增强射线对体外培养的多种肿瘤细胞系的杀伤，早期研究中，人们猜

3、测其可能机制包括细胞周期阻滞（特别是g1期阻滞），抑制dna合成，诱导凋亡，重塑染色体结构使之对射线更敏感。.但karagiannis报道,低浓度tsa不引起细胞周期改变和凋亡，仍保持放射增敏作用，高浓度tsa的放射增敏作用更明显，提示除细胞周期阻滞和凋亡以外，还有其他因素参与hdacs抑制剂的放射增敏作用[10]。近年研究提示，hdacs抑制剂可能调节射线引起的dna损伤反应通路，起到放射增敏作用。在射线引起的dna损伤中，dna双链断裂（doublestrainbreaks,dsb）为最致命的损伤。细胞发生ds

4、b后，会产生一系列反应，这些反应包括损伤信号传递，相关基因转录，细胞周期阻滞，dsb修复或细胞凋亡。hdacs抑制剂可影响其中多个环节。2.1促进p53蛋白的表达和乙酰化：我们知道转录因子p53在放射反应中发挥重要作用。射线可活化p53蛋白，从而引起下游基因转录，细胞周期阻滞或凋亡。hdacs抑制剂可增强p53乙酰化，从而增强其特异性dna结合能力和转录激活能力，并延长其半衰期[11，12]。但是也有报道，hdacs抑制剂的放射增敏作用是非p53依赖性的[13]，提示除p53外，还存在其它hdacs放射增敏靶点。2

5、.2与dsb的信号启动、传递有关：当dna发生dsb后，局部染色体结构发生变化，53bp1蛋白识别dna双链断裂信号，激活atm蛋白，传递dna损伤信号。kim报道，在人类纤维母细胞中，atm和hdac-1可相互结合，射线可增强atm相关的hdac活性，hdacs抑制剂tsa可抑制atm相关的hdac活性，具有放射增敏作用，提示hdacs抑制剂可能在atm介导的dsb的信号传递中发挥作用[14]。人们用rna干扰技术沉默hdac4蛋白，发现53bp1蛋白表达也发生明显下调[15]。射线诱导dna损伤后，hdac4和

6、53bp1都聚集在dsb部位。hdac4蛋白沉默，消除dna损伤诱导的g2/m期阻滞，有放射增敏作用。2.3抑制dsb修复蛋白表达：射线可诱导rad51和dna-pksc表达上调，在前列腺癌细胞中，hdacs抑制剂saha可抑制射线诱导的这两种修复蛋白的上调[7]。munshi报道在黑色素瘤细胞系中，丁酸钠下调ku70，ku80，dna-pkcs的mrna和蛋白表达，发挥放射增敏作用[6]。2.4增加和延长放射后γ-h2ax斑点的形成：dna双链断裂的早期，在断端附近的组蛋白h2ax发生磷酸化，形成γ-h2ax斑点

7、，γ-h2ax分子聚集形成一个斑点即表明有一个dsb产生[16]。放射引起的dsb被修复后，γ-h2ax斑点也随之消失，放射后γ-h2ax斑点消失的时间也成为细胞dsb修复能力的指标。hdacs抑制剂tsa、fk228、cbha可增加射线诱导的γ-h2ax斑点数量[17，18]。hdacs抑制剂ms-275和丁酸钠处理细胞后，延长了射线引起的γ-h2ax斑点的表达，即降低了细胞dsb修复能力[6，19]。hdacs抑制剂增加和延长放射后γ-h2ax斑点的形成，进一步说明hdacs抑制剂可促进射线引起的dsb形成和抑

8、制dsb修复。2.5增加氧自由基产生：电离辐射可以使细胞产生大量自由基，在放射损伤中，自由基造成的损伤要占到2/3。ungerstedt发现hdac抑制剂（saha和ms-275）可提高转化细胞中活性氧（ros）含量，促进其死亡[20]。mohamed和roberto也证实hdacs抑制剂（saha,ms-275,丁酸钠）可促进肿瘤细胞产生ros，用抗氧化剂